《化学药品药学审评策略及审评案例分析》学习 PPT课件

NDA申请 ✓ 临床/药学专业是评价的核心 ✓ 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所 建立的药品质量控制体系进行全面评价
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
创新药药学研究与评价的考虑
2 ※ 根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划， 协调开展相关工作，避免药学研究与其它研究割裂进行。
明用于国人的安全有效性。
（桥接性的临床研究，成本低）
按照仿制药的思路进行研发有一些难点
注册分类3药品的评价策略及案例分析
（二）药学研究与评价策略
研
究
立题的合理性（药学研究与评价的前提）
与
评
国外上市背景和国内临床前景
价
明确药学研究的目标
的 策
充分了解国外上市的原研药物的质量，确立仿制的目标
略
（目标药品的质量概况 QTPP）
分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；同时， 药理毒理和临床研究之间脱节
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
创新药药学研究与评价的考虑
3 ※ 创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息，其数 量和深度因以下因素存在差异，重点集中字风险控制和临 床试验用药品的质量
审
——应对原料药在不同pH条件下的溶解度进行研究，以选择适宜的溶
评
出介质
案
——应考察溶出度测定方法的区分能力，保证方法的可行性
例
——应与国外上市的原研产品进行多种介质中（如0.1N盐酸、ph4.5、
不同pH的缓冲溶液及加表面活性剂的介质等）溶出行为的比较研究，
以全面考察二者在溶出性能上的差异，尽量减少人体生物不等效的风
Ⅰ期临床申请 ✓ 药理毒理专业是评价的核心 ✓ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳 定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
创新药药学研究与评价的考虑
Ⅱ/Ⅲ期临床申请 ✓ 临床专业是评价的核心 ✓ 药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更 新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能 影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化的原 料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变 更、无菌制剂灭菌方法的变更等
阿司匹林和对乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推荐的药物范畴中。所以本品在临床上优势
不明显，且并非不可替代。
注册分类3药品的评价策略及案例分析
案例2:B片剂
品种概况
审
➢2008年陆续在欧美批准上市，化合物未在中国申请专利，但
评
曾申请过晶型专利被驳回。
案
➢专利显示本品至少有6种晶型，采用粉末-X衍射可以检出
点
评估药典标准是否符合杂质指导原则，然后分析自制原
料是否符合要求，初步确定一致性，再通过研制制剂与原
研制剂杂质对比来最终确认。
鉴定限：0.10%或0.05%，根据服用量
注册分类3药品的评价策略及案例分析
制剂性能的一致性
研
究
关系到用药的安全性、有效性，也是一致性评价的重点
与
评
与难点。
价
剂型不同，性能指标也不同
创新药药学研究与评价的考虑
5 ※ 其他方面的考虑 5.1 临床试验用药的GMP生产要求
临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程 应当严格执行GMP的要求
——《药品注册管理办法》第三十五条
➢按照确认的操作规程进行生产 ➢适合的生产设备与生产环境 ➢完整的生产检验记录 5.2 临床试验样品的保存——所有样品
例
0.5%的不同晶型。部分晶型间可以互相转化，6种晶型均是有
用的，考虑到晶型的稳定性与工业生产，选择晶型Ⅰ做成制
剂。
注册分类3药品的评价策略及案例分析
案例2:B片剂
国内仿制片剂的研发情况
➢进行了原辅料相容性试验结果良好；提供了处方、工艺的研究资料，所用原料药的平均
审
粒径小于50μm
➢参照专利文献处方制备样品，在pH5.5、6.8缓冲液中，与原研产品进行了溶出对比；按
评
够充分
案
——应通过中试放大研究，确定关键工艺步骤与关键工艺参数及范围 2、进行质量研究的样品批量仅900片
例
——样品无代表性，不能保证临床样品、商业化生产样品与原研品质
量一致
3、有关物质检查方法未经充分验证，未与国外上市的原研产品进行杂
质对比研究，杂质控制不全面，限度依据不足
——应根据杂质谱分析的结果选择合适的杂质检查方法，并进行规范
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及 研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
创新药药学研究与评价的考虑
5.3 对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要 更详细的研究和控制 5.4 IND阶段的稳定性研究 ➢稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 ➢各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求
品种概况
➢本品于1966年首先在美国上市，1979年在日本获准上市，其标准收载于日本药品标准。
在其他国家没有上市。
审
➢为中枢性肌肉松弛剂，用于运动器官疾患及疼痛等的治疗。
评
关于立题的有关信息
➢经检索FDA网站，在美国原研片目前状态为“discontinue”，原因不明，在美国最后一
案
次更新说明书的时间为1981年。
创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应按 照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略。
研究者
➢未按照创新药研发不 同时期开展研究
➢研发早期过分强调药 学方面研究
➢委托式研究，缺乏系 统研发策略和计划 ➢研发目标不明确 ➢研究者风险识别能力 和控制能力不足
审评部门
➢未按照创新药研发 不同时期区分关注的 重点
例
➢本品最初的毒性作用表现为中枢神经抑制和严重昏迷事件等。
对于立题的评价
➢本品在国外上市时间较早，且原研已经撤市，未提供本品在国外进行的系统规范的临床
试验数据。
➢本品用于缓解腰背痛、椎间肌肉痛等的疼痛，但存在较大的副作用，故本品用药的风险
大于利益。
➢作为一般性镇痛药，主流产品还是非甾体类抗炎药品；作为肌松剂，其使用范围远小于
的方法学验证，证明方法的可行性
——应与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，包括杂质个数、种
类（保留时间、定性鉴定）及含量，证明杂质的一致性
——根据对比研究的结果在质量标准中制订各特定杂质、任一单个杂
质与总杂质的合理限度
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案例2:B片剂
4、未与国外上市的原研产品进行多种介质中溶出行为的对比研究
的 策
应选取关键质量属性进行对比研究
略
如固体口服制剂的溶出度等，注意方法的区分能力、原
及
料药的BSC分类、多种溶出介质。
要
点
BSC分类是以药物溶解性和渗透性高低来分类的，共四类
注册分类3药品的评价策略及案例分析
药学研发的阶段性要求
研
究
为了避免浪费有限的临床资源，申报临床阶段，就应
与
评
完成较为完善的药学研究工作。
险
注册分类3药品的评价策略及案例分析
案例3:伊拉地平片剂
品种概况
审
➢最早于1989年在英国首次上市，规格为2.5mg。
评
➢目前已在世界上30多个国家上市，并被载入美国药典，英国
案
药典和欧洲药典，但未在我国上市。
例
BP2012版片剂标准
➢溶出度：介质为500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液， 浆法50转/分
注册分类3药品的评价策略及案例分析
制剂杂质的一致性
研
究
关系到用药的安全性，对有效性影响较小
与
评
一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）
价
与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典
的 策
杂质“一致性”评价的基础
略
分析方法的可行性、杂质的定性
及
杂质“一致性”评价的原则
要 点
• 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含量相当
临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂型/给 药途径/给药剂量等） 已暴露的和潜在的风险
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
创新药药学研究与评价的考虑
4 ※ 创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录， 特别注意关键数据的记录和积累（如批分析报告/图谱，批 生产记录等）
价
➢ 申报临床前：应进行工艺放大研究，确定关键工艺与
的 策
关键工艺参数，完成分析方法的验证，采用中试及以上规
略
模的样品与原研品进行质量对比研究。
及
➢ 申报生产前：重点根据临床研究批次样品的生产工艺
要 点
与质量确定本品的生产与质量控制体系，进行必要的工艺
验证。
注册分类3药品的评价策略及案例分析
案例1:A片剂
化学药品药学审评的基本策略
基于科学的问题探讨
创新药
创新药不同研发阶段的考虑及技术要求
注册分类3类新药 仿制药
改盐、改剂型
注册分类3药品的评价策略及案例分析
仿制药审评策略及案例分析 ——口服固体制剂 ——注射剂
改盐、改剂型品种的基本考虑
补充申请
补充申请审评案例分析
明确问题，认清方向，调整策略
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
注册分类3药品的评价策略及案例分析
研
（一）研究与评价原则
究
药品研究与评价的基本原则
与 评
安全、有效、质量可控
价 的
3类药证据的获取方式
策
——按照创新药：主要靠自行研发获取证据
略
（药理毒理与完整的临床研究，成本高）
及 要
Hale Waihona Puke Baidu
——立题认可后，按照仿制药：质量一致基础上借用原
点
研发厂安全有效性的证据，然后再通过国内的临床研究证
验。质量标准规定总杂质不得过1.0%（样品实测值0.22～0.23%，主成份自身对照法定量）
➢溶出度：在水、0.1N盐酸、pH5.5和pH6.8磷酸盐缓冲液等5种介质中进行了研究（浆法、
75rpm、UV法测定）。结果：在0.1N盐酸中几乎无溶出，在水、pH5.5磷酸盐缓冲液、
Mcllvaine缓冲液（pH5.5）中45分钟时溶出标示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸盐缓冲
研
究
关系到用药的安全性，对有效性影响较小
与
评
一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）
价
与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典
的 策
杂质“一致性”评价的基础
略
分析方法的可行性、杂质的定性
及
杂质“一致性”评价的原则
要 点
• 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含量相当
• 非特定杂质不得大于鉴定限
• 总杂质的量也应基本一致
液中可溶出完全（20min基本溶出完全）
➢质量标准：浆法，溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液，75rpm；限度为30min溶出标示量的75%
注册分类3药品的评价策略及案例分析
案例2:B片剂
案例分析
1、仅提供了小试样品、小试处方及工艺，未进行中试放大
审
——应调研原研产品的处方，确定辅料种类；作为片剂，应考察原料 药的关键理化性质，并研究其对溶出的影响；工艺的筛选与研究也不
➢早期临床阶段对药 学部分的技术资料要 求过多
➢创新药技术管理和 风险控制经验不足
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求
创新药药学研究与评价的考虑
1 ※ 创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程 不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充 分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技 术要求应与研发阶段相适应。
及
分析原研产品和参考文献信息
要 点
获取一致性的证据
系统科学的实验证明和文献信息比较
注册分类3药品的评价策略及案例分析
（三）一致性评价要点
研
究
活性成分的化学结构、剂型与规格
与
评
制剂杂质的一致性
价
原料药杂质的一致性
的 策
制剂的性能
略
药学研发的阶段性要求
及
要
点
注册分类3药品的评价策略及案例分析
制剂杂质的一致性
评
拟定处方、工艺，自制样品的溶出度略高于原研产品
案
➢申报临床的三批样品（即为质量研究样品）的批量均为900片左右。
➢采用粉末X-射线法测定（辅料无干扰），制剂中原料药的晶型未变，与原料药的晶型一
例
致，且在放置过程中不发生变化（稳定性试验对晶型进行了考察）
➢杂质；HPLC法测定，梯度洗脱，检测波长314nm（主药最大吸收波长）；进行了破坏性试
• 非特定杂质不得大于鉴定限
• 总杂质的量也应基本一致
注册分类3药品的评价策略及案例分析
原料药杂质的一致性
研 究
原料药杂质一致性比较的难点：
与
无法获得原研发的原料药做参比
评
比较的途径：
价 的
1）与原研发厂制剂进行对比
策
大于鉴定限的确定结构，分析来源，逆推合成路线，再
略
仿制该路线来保证一致性。
及
要
2) 如已收入国外药典，可参考药典
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研 究阶段数据和拟上市药品之间的相关性
——用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系（如 过程控制，质量标准的论证）
临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价 试验用样品的杂质数据支持
用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量 具有可比性
创新药不同研发阶段的考虑与技术要求