地屈孕酮

2.5 5 10
甲基炔诺酮 甲羟孕酮
5 10 20
达芙通®
100 200 300
孕酮
此试验的绝经后妇女子宫内膜经雌激素预处理
King RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril 1986;46:1062-1066.
Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16
药理学研究
孕激素引起绝经后妇女子宫内膜腺上皮的形态变化
100
形 态 80 学 总 60 评 分 40
20
0
育龄期女性分泌期内膜最佳形态学评分
各药物剂量mg/d
无孕酮
0.35 1 2.5 5 10
炔诺酮
0.075 0.15 0.5
Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.
Causes:
排斥的免疫途径
• 抗体介导 • Th1 细胞介导 • NK 细胞介导
Th1 : T辅助细胞1型 NK : 自然杀伤细胞
导致流产 •
抗体（AB）介导的 胚胎毁损或保护
胚胎保护
Th1应答为主 Th1细胞因子触发
Biblioteka Baidu
• “血管自主性截断”
↑ fgl2 (凝血因子IIa ) ↑凝血 血管炎 ↓胚胎血供 •
• 激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞
NK细胞介导的胚胎毁损
导致流产
Th1
Th2
TNFα
IFN
IL-2
IL-12 IL-18
IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13
蜕膜NK细胞活性
+ IL-2 和TNFa使 NK细胞 转为LAK细胞
胚胎保护性免疫调节--PIBF
保护性免疫调节
不对称ABs
Th1 < Th2
蜕膜NK活性
IL-2 -IFN TNF-a
流产
IL-4 IL-10 TGF-ß2
妊娠
达芙通®的PIBF诱导作用
60
50
PIBF 阳性细胞 (%)
40
30
20
• PIBF（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者
习惯性流产的病因
• 病因明确者（50-60%） - 遗传性 - 解剖性 - 内分泌性 - 感染性 - 体液抗体（抗心磷脂抗体）
• 病因不明者（40-50%） - 免疫抑制不足 - 母体免疫反应 - 母体Th1细胞因子应答增强 - 母体Th2细胞因子平衡削弱
• 治疗在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕12周
流产率 (%)
流产率
25
20
*
15
14.6
10
5
0 达芙通®组 (7/48)
16.7
hCG组 (6/36)
20
对照组 (6/30)
* p<0.05
比较达芙通®与标准治疗对先兆流产的疗效
一项随机临床试验 目的
评价达芙通®与标准治疗相比能否改善患者妊娠结果
孕激素类药物的受体亲和力
孕激素类药物 孕酮 地屈孕酮
PR AR ER GR MR 50 0 0 10 100
75 0 __ __ __
醋酸环丙孕酮( 17α-羟孕酮)
90 6 0 6 8
醋酸甲羟孕酮 ( 17α-羟孕酮)
115 5 0 29 160
炔诺酮（19-去甲基睾酮）
75 15 0 0 0
左炔诺孕酮 （19-去甲基睾酮） 150 45 0 1 75
评价与标准治疗相比, 孕早期使用达芙通®(或hCG ) 改善 复发性（习惯性）流产患者妊娠结局的疗效
El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78.
治疗协议
• 全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者
• 前瞻性随机
48 例患者 – 达芙通® 10mg 口服,每日2次 36 例患者 - hCG 5000 IU 每4天, 肌注(Profasi® or Pregnyl®) 30 例患者不接受药物治疗
10
0 0 1.5 3 6
地屈孕酮浓度 µg/ml
12 25
Szekeres-BarthóJ. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.
50 100
习惯性流产和先兆流产 的治疗--临床研究
比较达芙通®与标准治疗降低习惯性流产的疗效
一项随机临床试验 目的
改良的孕酮，孕激素的首选
改良的孕酮 孕激素的首选
独特化学结构 口服低剂量生效 专一孕激素作用 卓越安全性和耐受性
弯曲的分子结构源于和天然孕激素相比： 6、7位碳原子间多了一个双键 9位碳原子上的氢原子和10位碳原子上的甲基正好和天然孕激素反向
达峰时间在0.5至2.5小时之间
口服地屈孕酮的效价是口服微粒化黄体酮的20倍 高选择性表现孕激素作用而无其它激素副作用：
对称性ABs • 结合 • 效应器功能
补体激活 细胞毒的 吞噬作用
Fab Fc
不对称ABs • 结合 • 无效应器功能
无补体 无细胞毒性 无吞噬作用
胚胎毒性ABs
封闭ABs (隐匿胚胎抗原)
Th1细胞介导的胚胎毁损
导致流产
Th1
TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18
Th2
IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13
El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.
地屈孕酮 – 维持成功妊娠
达芙通®特点 改良的孕酮，孕激素的首选
改良的孕酮，孕激素的首选
地屈孕酮的来源
山药
薯蓣类
大豆
改良的孕酮，孕激素的首选
地屈孕酮的来源
从山药或大豆中 提取薯蓣皂甙元
口服黄体酮
• 须微粒化后才可被生物利用 • 甾体负荷大 • 非-孕激素样代谢产物 • 嗜睡
黄体酮
地屈孕酮
•口服低剂量生效 •甾体负荷小 •单一的孕激素效应
紫外光照射技术
• 专利技术 • 九个步骤 • 九个月时间
• 花费昂贵
地屈孕酮
改良的天孕然酮，孕孕激激素素的（首黄选体酮）和达芙通化学结构比较
天然孕激素
黄体酮
CH
3
H
CH3
CH3 CO
O
地屈孕酮 逆转甾体
O
CH3
CH3
CO
CH3
H
碳原子6-7之间多了一个双键 9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向
无雄激素效应：无多毛、皮脂溢和痤疮 无盐皮质激素作用：无水肿、血压升高和体重增加 无糖皮质激素作用：不会发生静脉血栓 不影响体重, 糖耐量,血压或血脂 对凝血或肝功能无显著影响 3000万患者的成功经验，其中1000万为孕妇用于保胎预防流产治疗
•
达芙通®
• 唯一一个做过深入保胎机理研究的孕激素药物