临床试验注册制度与循证医学

临床试验注册制度与循证医学

【摘要】本文介绍了当前新药临床试验，院内制剂、上市后药物临床试验及其他类型临床试验的管理情况，世界卫生组织临床试验注册平台的结构和运作机制以及全球临床试验注册制度的建立概况，中国临床试验注册中心和中国临床试验注册与发表协作网及其运作机制; 提出以循证医学基本思想作为临床试验研究者的思想和行为准则是临床试验真实性的内部保障系统。

【关键词】临床试验

xx 年1 月1 日，中国临床试验注册与发表协作网的52 家成员期刊开始实施优先发表已注册临床试验进而逐步过渡到只发表注册临床试验。这标志着我国对临床试验质量已从关注、批判性关注进入实质性规范化管理阶段。我国临床试验注册制度是按照世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHOInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform ，WHOICTRP) 的标准与全球同步建立和实施。

1 临床试验注册的类别

1.1 新药临床试验注册与管理新药临床试验统归各国政府药品管理部门管理，我国由国家食品药品管理局

（StateFoodandDrugAdministration , SFDA注册和管理，注册目的是批准新药上市，属于法定强制性注册。我国SFDA各新药分为中药和

天然药物、化学药品以及生物制品三大类，各大类根据创新程度和形式不同又分为11〜15个亚类，各大类中的亚类大致可分为创新药、在创新药基础上增加新结构的药物、结构不变仅改变给药途径如将口服剂改为注射剂的药物、结构和给药途径均不变仅改变剂型如将颗粒剂改为片剂、增加新的适应症等。所有类型新药均需进行相应各期包括I、"、皿期临床试验和部分有限样本的W期临床试验，研究目的是评价新药的有效性和安全性。新药生产厂家必须先在SFDA注册、

申请临床试验批文，SFDA审查并注册后签发同意进行临床试验的批文，厂家持此批文选择经SFDA认证的国家药物临床试验基地，按《药物临床研究质量管理规范》（GoodClinicalPractice , GCP要求实施，

由临床试验基地设计和组织各期临床试验的实施、资料分析、试验报告撰写; 在设计完成后，临床试验基地必须通过各单位伦理委员会的批准才能在相应单位实施。皿期临床试验完成后，厂家将所有资料包括提交SFDA通过审查后才能获得生产和上市许可证。临床注册的类别及具体管理程序见表1、图1。

表 1 临床试验类别和注册管理分类（略）

图1 新药从研发到上市以及医院内制剂的管理程序示意图（略）GLP:GoodLaboratoryPractice ，《药品非临床研究质量管理规

范》;GCP:GoodClinicalPractice ，《药物临床研究质量管理规范》；GMP:GoodManufacturePracticeforDrugs ,《药品生产质量管理规范》。

药物生产厂家关注的是拿到批文和许可证，而不一定是在医学期刊上发表。加之新药研发涉及商业秘密，即使是阳性结果的临床试验的敏感信息，如药物成分和测量指标等，厂家一般不愿公开，阴性结果的临床试验信息就更是难觅其踪。因此，虽然我国每年审批的各类新药总和数以万计，但医学期刊上发表的临床试验论文中，各类新药临床试验只占很小比例。我们调查了从1994年到xx 年发表的3500 个标称“随机对照试验”的报告，新药临床试验不到60 个，仅占 1.4%。如果连同非对照和非随机对照的所有临床试验论文计算在内，新药临床试验论文所占的比例则更小。新药研发能力名列世界前列的美国每年经FDA审批的新药仅100余种，在临床试验中的比例也很小。以中药为主的医院内制剂论文在标称“随机对照试验” 的论文中约占3%，院内制剂近年已逐步纳入各级FDA管理［1］。

1.2 上市后药物和其他类型临床试验的注册与管理上市后药物临床试验指新药上市后到撤市前全过程的临床试验，包括上市后药物临床试验、临床医师自拟课题临床试验和各种基金支持（包括各级政府和各单位立项）课题的临床试验等。目前大多由临床医师自拟，为其

学术目的而进行，少数为药物生产厂家组织实施的W期临床试验或商业性

临床试验。新药研发阶段的I、"、皿期临床试验由于研究规模和时间有限，存在安全性问题，有效性或适用性不一定能反映出来，如“反应停”造成“海豹肢”畸形就是在药物上市后数年才被发现，而上市后药物临床试验是在真实临床条件下对广大患者使用的药物的有效性、安全性以及临床和药物经济学等进行研究，具有极为重要的价值。各种基金支持的临床试验都是研究者申请，基金会或政府审批立项的课题，如艾滋病防治、地方病防治和结核病防治等，目的是为某些重大疾病和疑难疾病的临床防治提供决策研究证据。我国对中医实行特殊扶持政策，如中医师自拟方不需通过新药申报，可直接进行临床试验，此类试验在临床研究论文中也占很大比例。上市后药物临床试验主要关注科学问题和社会问题，占医学期刊发表临床试验论文的98%以上，可见，研究人员非常重视论文发表。我国每年发表的这类临床试验论文数以万计，全球达数十万，成为系统评价证据的主要。这类临床试验在全球范围内都没有纳入法定注册管理。

2WH0国际临床试验注册平台的结构特点和功能

临床流行病学、循证医学和Cochrane 协作网批判性地审视公开发表的临床试验报告时，发现其研究设计的严谨性和实施的严格性取决于研究人员和期刊人员的学识和职业素养。按照目前公认的质量标准，绝大多数都存在报告质量问题。如我们所调查的1999年〜xx年国内发表的3500 个标称“随机对照试验”的报告均未详细描述如何实施随机分配。通过电话采访作者，确认其中仅7%左右采用了正确的随机分配方法，绝

大多数作者错误地理解随机和随机分组。我们用临床试验报告的统一标准

(ConsolidatedStandardsofReportingTrials ，

CONSORT)价这仅有的7%真正随机对照试验时，发现只有个别的文章满足CONSORT准的80%绝大多数只满足其标准的30%- 60%许多重要的设计和实施信息均无从了解。报告质量问题会导致难以准确评估方法学质量和实施质量，最终导致难以准确评价试验结果的真实性。不准确的临床试验信息增加了误导医疗卫生决策的可能性，错误的临床试验结果会极大地影响医疗卫生服务的质量，对为医学事业做出重要贡献的受试者极不尊重和不公平，也对广大人民群众的健康极不负责。21 世纪初，活跃在Cochrane 协作网内的一些著名学者提出临床试验透明化的主张[2] ，指出应将药物开发者、临床试验设计方案、临床试验实施者和试验结果等信息公之于众。置于公众监督之下可使任何人都能够很容易核实感兴趣药物的试验情况，不让假研究和假资料有可乘之机。一批以临床试验透明化为目的的大学或研究机构在现有人才和研究条件下已成立临床试验注册中心，如中国临床试验注册中心、澳大利亚- 新西兰临床试验注册中心、英国国际临床试验注册中心以及日本国家临床试验注册中心等。国际期刊委员会首先采取措施配合临床试验注册制度的建立和推广，xx 年发布了在其成员期

刊上只发表已注册临床试验的宣言[3] 。在xx 年全球卫生研究论坛

高层会议上，各国卫生部首脑一致同意由WH领导全世界的临床试验

注册并发表了《墨西哥宣言》。随后，WHOICTR项目正式启动筹建WHOICTRP及其全球网络将由WHOICTF和若干一级注册中心