4液体药剂2(乳剂)

外相 内相
外相
水包油包水 油包水包油
水包油
油包水
O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
O/W型乳剂
外观 乳白色
W/O型乳剂
油状色近似
稀释
导电性 水溶性颜料 油溶性颜料
可用水稀释
导电 外相染色 内相染色
可用油稀释
不导电或 几乎不导电 内相染色 外相染色
决定乳剂类型的因素是什么？
乳化剂的种类 乳化剂的性质 相容积比(φ)
五、乳剂的物理稳定性
Creaming flocculation Phase inversion 合并 破坏 Coalescence breaking
分层
絮 凝
转 相
酸 败
emulsion
acidification
（一）分层
放置 —— 出现分散相粒子上浮或下沉的现 象。也叫乳析 分层的主要原因：密度差（由重力产生）
乳剂的破裂（breaking or creaking）—— 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现 象。 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）
（五）酸败
光、热、空气等 微生物等
（二）乳剂中药物加入方法
亲油性药物——溶解于油相； 亲水性药物——溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相 —— 用 亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。
（三）乳剂的制备方法
1．手工法
（1）干胶法：
水
油＋乳化剂
（2）湿胶法： 水＋乳化剂 （3）直接混合法 油＋水＋乳化剂
油
乳剂
乳剂
乳剂
2．机械法
乳剂在药剂学上的应用-1、提高药物溶解度
Preparation Drug Company
Limethason Dexamethasone palmitate Green Cross, Japan
Lipo-NSAID Flubriprofen axetil
Kaken Pharmaceutical Co., Japan
分散相体积 相容积比(φ)＝ 分散介质体积
×100％
根据大小分类
1. 普通乳(emulsion) —1~100m。
2. 亚 微 乳
0.1~1.0m
(Submicroemulsion)
—
3.微乳(microemulsion)— 10~100nm
纳米乳（nanoemulsion)
亚微乳与微乳的区别
注射剂中降解产物是乳剂的5 倍。乳剂不仅可提高氯美噻唑
的化学稳定性，降低塑料输液器的吸附，而且可提高载药 量。
乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应
不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小；
外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增
强患者的顺应性；
Nctd injection
Nctd emulsion
Vitalipid
Vitamins A, D2, E, K1 Kabi-Pharmacia, Sweden
Propofol Zeneca Pharmaceuticals, U.K.
Diprivan
乳剂在药剂学上的应用-2、增加药物稳定性
大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。 对于易水解或对水敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定 性的作用。 Norden 等制备了氯美噻唑乳剂，并比较了其与乙二磺酸氯 美噻唑注射剂分别在25℃放置6个月后的稳定性，结果表明，
分层特点
轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态
（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程 容易引起絮凝和破坏。
（二）絮凝
乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成 均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。
絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）
絮凝特点 轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。
含药静脉注射用脂肪乳剂中药物需从 油相中扩散释入体内，这是本系统缓 释的原因。
乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统
前列腺素E1( LM商品名为凯时®)
粉针剂 LM
t1/2仅3～5min，一次肺循环即 可灭活总量的80％
肺灭活大大减少，乳滴可在病变处聚集，继 而维持12～24h 缓慢释放药物。病变处的 药物浓度可达到普通制剂的10～20 倍。
7μm—12μm
大于12μm
可被肺摄取
阻滞在毛细管末端
乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统
乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统
具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。
给予克拉霉素注射乳剂和普通注射液后12小时不同组织药物浓度
二、乳化剂 emulsifier
（一）乳化剂的基本要求 （二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的乳化机理
（一）乳剂的处方拟定 （二）乳剂中药物加入方法 （三）乳剂的制备方法 （四）常用乳化设备 （五）影响乳化的因素 （六）举例
（一）乳剂的处方拟定
1. 乳剂类型的确定（O/W，W/O） 2．油相的选择（O——？） 3．乳化剂选择 （1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 ①口服乳剂 ②外用乳剂 ③注射用乳剂 （3）混合乳化剂的选择
亚微乳 外观 粒径 性质 白色或类白色乳 状液 纳米乳 透明或半透明状 液体
100nm～1000nm 10nm～100nm 动力学、热力学 不稳定体系 动力学热力学稳 定体系
辅助乳化 一般不需要加入 剂
必须加入
（三）乳剂的作用特点
①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利 用度高； ② O/W型乳剂—可掩盖不良味道； ③外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性， ④静脉注射乳剂 ー增加 药 物 稳 定性，降低 药 物 静脉给药时的毒性、刺激性，体内分布快、有 靶向性
乳剂 (emulsions)
定义
乳剂系指两种互不相溶的液体， 其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。
分散 非均相 一种 另一种 乳剂 均相 （溶液）
特征
热力学不稳定体系——聚集 动力学不稳定体系——沉降或漂浮
本节研究的主要内容 一、乳剂的类型、组成、特点 一、乳剂的类型、组成、特点 二、乳化剂 二、乳化剂 三、乳剂的附加剂 三、乳剂的附加剂 四、乳剂的制备及常用设备 四、乳剂的制备及常用设备 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 五、乳剂的物理稳定性及其影响因素 六、复合型乳剂 六、复合型乳剂 七、乳剂的质量评定 七、乳剂的质量评定
非离子型乳化剂的特点：
内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： 毒性小、静脉给药可能
3. 固体粉末类
微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。
固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！ θ<90°时形成O/W型乳剂； 氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、 硅皂土、白陶土等； θ>90°则形成W/O型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑等。
乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应
含有聚氧乙烯蓖麻油的市 售紫杉醇注射液 以胆固醇油酸酯 、蛋黄磷
脂、胆固醇和三油酸甘油
酯等制备的紫杉醇LM IC50 0.45 µmol/L LD50 324 mg/kg IC50 2.60 µmol/L LD50 31.9 mg/kg
乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统
三、乳剂的附加剂
1．辅助乳化剂 2．抗氧剂 3．防腐剂 4. 甜味剂及香料
为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通 常需要向乳剂中加入各种附加剂。
1．辅助乳化剂
目的： 防止液滴的合并，提高稳定性。 二种类型：
⑴增加水相粘度的： HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等 ⑵增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等
1. 高分子化合物
⑴阿拉伯胶(acacia) 是阿拉伯酸的钙盐、钠盐和镁盐的混 合物，可以形成O/W乳剂，适用于植物 油，挥发油的乳剂制备。使用浓度为10 ％－ 15 ％， ph4 － 10 稳定，常与西黄 蓍胶合用。
1. 高分子化合物
⑵西黄蓍胶(tragacanth) 可以形成 O/W 乳剂，其溶液具有较 高粘度，常用量为 0.2%-2% ，一般 与阿拉伯胶合用。
（五）乳化的影响因素
①乳化剂的性质
乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度
②乳化剂的用量——影响液滴大小
常用量： 5～100g/L；
③相容积比（φ）
分散相体积 相容积比(φ)＝ ×100％ 分散介质体积
适宜相容积比： 40~60%；普通74%以下。 50%稳定、 20%以下不稳定。
74%以下的条件下： Φ值大时分层速度慢——稳定！
1. 高分子化合物
⑶明胶(gelatin) ⑷杏树胶(almond) ⑸其它 (others)
阴离子型
2. 表面活性剂类
⑴阴离子型表面活性剂
非离子型
活性部位（-）
Na+ -
极性 亲水
常用于外用乳剂！ 非极性
疏水
O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。
W/O型：硬脂酸钙
⑵非离子型表面活性剂
脂肪酸山梨坦——（W/O型） span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯——（O/W型） tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）——（O/W型） Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）——（O/W型） Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）
油相＋水相＋乳化剂
乳化机
在机械力作用下形成乳剂： 成形、粒度
乳剂
（四）常用乳化设备
①乳钵 ②胶体磨 ③超声波乳化器 ④高压乳匀机 ⑤纳米机
纳米机的工作示意图？
物料投入！
剪切力！
冲击力！
物料运 输！
高圧送液！！ Max.１５０ MPa
乳化设备-高压均质原理
Pressure Homogenization
（一）乳化剂的基本要求
①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓↓； 形成牢固的乳化膜； ②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性， （口服、外用、注射给药）； ③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。
上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。
（二）乳化剂的种类
1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类 3. 固体粉末类
乳化设备-高压均质机
压力显示器
二级阀 0－15 MPa
饲料斗
一级阀 0－150 MPa
出料口
NS1001lL高压均质机
乳化设备-高压均质机
C-160型 •重 量：500Kg •尺 寸： 1250×750×825mm •产出量：160L / h •适用于产品的大批量生 产，产出量可按照客户的 要求最高能达到2000L / h
2．防腐剤
苯甲酸、尼泊金类、 山梨醇等。
3．抗氧剂
水相用: 亚硫酸盐类、抗坏血酸等; 油相用: 没食子酸丙酯 抗坏血酸棕榈酸酯 叔丁基对羟基茴香醚（BHA） 二叔丁基对甲酚（BHT）等
4. 甜味剂和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入甜味剂和香料
参考液体制剂！
四、乳剂的制备及常用设备
（三）转相
O/W型乳剂
O /W
W/O
W/O型乳剂
转相的原因：
乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙 相容积比的变化： W/O型；
W/O型乳剂——ф50%~60%时易转相；
O/W型乳剂——ф90%时易转相。
（四）合并和破坏
不可逆过程！
合并(coalescence)—— 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。
一、乳剂的组成、种类、特点
（一）乳剂的组成
基本组成 水相 water phase（W）—水或水溶液； 油相oil phase（O）—与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂
其他组成
防腐剂、调味剂、
（二）乳剂的种类
基本型 复合型
O/W 内相
W/O
W/O/W
O/W/O
乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统
药物（制剂）颗粒粒径与其在体内导向
颗粒粒径
小于50nm
在体内的导向（相对）
穿过肝脏内皮或通过淋巴传输到 脾、骨髓、肿瘤组织，最终到达肝 被网状内皮系统的巨噬细胞 从血液中吸收 白细胞最易吞噬物质的尺寸 可被毛细血管网摄取，
0.1μm—0.2μm
1μm 2μm—7μm
④乳化温度和时间
温度：
通常制பைடு நூலகம்温度：７０ ℃左右
温度高ー粘度下降
有利于乳剂的形成；
缺点ー膜膨胀，稳定性下降
时间过长：易絮凝
（六）例
鱼肝油乳（cod liver oil emulsion） [处方] 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉） 125g 西黄蓍胶（细粉） 7g 挥发杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸馏水 适量 全量 1000ml