银杏总内酯及其片剂可行性报告

一.项目简介

1、【项目名称】：银杏总内酯片

2、【中文名称】：银杏总内酯片

3、【结构式、分子式和分子量】：

4、【原研厂家】：

5、【原研剂型及规格】：

6、【注册分类】：五类新药

7、【适应症】：活血化瘀，通经活络。用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络，症见头晕目眩，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木，头痛、半身不遂。适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死见上述表现者。

二.立题依据

1.银杏总内酯简介

原植物：银杏（Ginkgo biloba）是最古老的中生代植物，至今已有20亿年的历史，现仅存一科一属一种，素有裸子植物“活化石”之称。我国是银杏的原产地，也是主要的种植国，目前我国的银杏叶及白果资源占世界总量的70%以上。我国利用银杏的历史源远流长的，很早之前就将银杏用作中药，其种子、根、叶均可入药，如《本草纲目》中记载银杏“其性味甘苦而涩，入肺、肾二经，有定喘止

咳、止带浊、缩小便之功效”，《本草品汇精要》中记载银杏叶“味甘苦、涩、性平，归肺经，能敛肺平喘、益心止痛、化湿止泄”。

粗制剂：标准银杏叶提取物EGb 761是通过使用丙酮/水从干的绿色银杏叶中提取得到的混合物。该标准的提取物含有6%的银杏萜内酯（3.1%的银杏内酯，2.9%的白果内酯）和24%的黄酮。其中黄酮主要以黄酮苷的形式存在，是苷元山萘酚（kaempferol）、槲皮素（quercetin）、异鼠李素（isorhamnetin）等在不同位置与葡萄糖或鼠李糖成苷的混合物。标准提取物EGb 761中还含有其它的成分，如原花色素和有机酸等。银杏叶提取物对中枢神经系统具有广泛的功效，广泛用于冠心病、脑血栓、哮喘和神经系统疾病的治疗。

总内酯：银杏总内酯主要包括：银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯，这是一类仅在银杏中存在、具有特殊结构和显著药理活性的独一无二的天然产物，至今尚未发现存在于其他植物中。它们独特的药理作用和治疗价值已引起世界范围制药工业的极大兴趣。临床上用其来实现清除有害的氧化自由基，提高免疫功能，保护脑细胞免受缺血损伤。对预防和治疗脑血栓等脑血管疾病疗效独特。还应用于败血症休克、器官移植、脑动脉硬化、顽固性哮喘等疾病的治疗，对神经系统疾病（如老年痴呆、脑老化）有明显的治疗效果。除了具有治疗疾病的功能之外，银杏内酯还可作为健康人延缓动脉硬化、增强记忆力、抗衰老的不可多得的高档保健品、化妆品的珍贵原料。与传统的银杏叶提取物相比，银杏内酯的治疗作用更加专一，毒副成份更低，可制成多种剂型，使用剂量小，而且十分方便，其制剂和制成品的档次远远高于传统产物。银杏内酯的开发利用进一步提高了银杏的价值，开拓了新的途径和领域。

2.国内外银杏总内酯及其制剂的市场现状和竞争优势

由于治疗缺血性中风的良好疗效，银杏制剂已成为临床治疗该病的主要药物之一。目前临床上银杏制剂约有10余种，其中国内已批准上市的银杏提取物注射液有三种：即国产化学药银杏达莫注射液，中成药舒血宁注射液，进口德国和台湾的银杏提取物注射液（商品名：金纳多）。目前银杏叶制剂整体年销售规模超过50亿元，其中注射剂总体销售规模在30亿元左右，并呈快速增长趋势。市场格局大致为金纳多约占20%、舒血宁约占50%、银杏达莫约占30%。现有银杏提取物注射剂型多为银杏提取物（EGB）制成，其主要成分为银杏黄酮（含量25%左右），银杏内酯类仅含6%左右，尚有70%左右的成分尚不明确。

目前国内银杏内酯制剂主要为注射剂，如康缘药业生产的银杏内酯注射液由银杏内酯A、B等成分组成，原料银杏内酯A、B等内酯类成分占95%以上，而目前国内外上市的银杏制剂多数为黄酮成分，而且仅占30%多，相信银杏内酯制剂的上市必将以其成份清楚、作用明确、疗效显著、安全性好而逐步占有银杏制剂的市场份额，获得良好的市场效应。

我国主要的银杏内酯注射剂生产企业如下：

银杏内酯注射剂临床总结报告显示，银杏内脂注射液与金钠多注射液、舒血宁注射液比较，银杏内酯注射液在原料纯度、制剂中银杏内酯含量、作用机理研究深度几疗效等方面均优于竞争性产品，具体见下表：

3.项目优势

a. 本项目符合国家医药工业“十二五”发展规划中的中药产品和技术发展重点规划；

b.银杏叶提取物类制剂疗效确切，市场需求量大，有着广阔市场基础。

c. 与传统的银杏叶提取物相比，银杏内酯制剂成份清楚、作用明确、治疗作用更加专一、安全性好、可制成多种剂型、使用剂量小，其制剂和制成品的档次远远高于传统产物。银杏内酯的开发利用，对进一步提高银杏的价值开拓了新的途径和领域。

d. 银杏内酯原料工艺和质量研究基础良好，已通过中试规模实验，银杏内酯有着良好的生物利用度，做成口服片剂与银杏内酯的注射制剂相比安全性更高和可行性。

项目主持人长期从事银杏叶开发方面研究，是国内该领域的著名专家，有着突出的业绩，曾先后承担银杏叶粉针剂国家科技部新药基金项目; 脱酸银杏叶提取物制备技术已完成国家中医药局基金项目产业化基地山东昆嵛山制药有限公司（现为山东申威制药有限公司），国内最早的银杏叶提取物出口基地（1994）1995年国家药物监督管理局科技进步三等奖一项;。舒血宁注射液工艺改造（山西泰盛制药有限公司）；银杏叶口服液1992年获新药证书并批产（为有药品管理法以来最早的治疗用银杏叶制剂）1995年沈阳市科技进步一等奖一项;持有相关专利多项；早期发表相关论文：

1. 银杏叶针剂指纹图谱的研究中草药2002 33（3）:216

2. 银杏内酯对小鼠和大鼠脑缺血的保护作用中国药理学通报2001 17(6):667

3. 银杏叶制剂中黄酮甙的定量分析沈阳药科大学学报1997,(2):91

4. 银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定中国药物化学杂志1995, 5（4）：258

5. 银杏内酯和银杏叶提取对大鼠纹状体和边缘系统多巴胺及代谢产物含量的影响中草药1995, (5):253

6. 银杏叶中金松双黄酮的核磁共振谱分析沈阳药学院学报1991, 8(2):124

7. 银杏叶中黄酮甙的研究沈阳药科大学学报1989（4）：284

8 银杏的化学和药理研究进展沈阳药科大学学报1988（2）：142

三.知识产权状况

项目负责人已获得题为“具有神经保护作用的银杏总内酯组合物”发明专利授权（ZL200510046141.8），是国内总内酯第一个申请获批的专利。已批准的新药—百裕®银杏内酯注射液”（银杏叶的提取有效部位银杏总内酯（白果内酯、银杏内酯A、B、C）制成的、用于治疗脑卒中的现代中药注射液。,并于2011年10月获得SFDA颁发的新药证书及生产批件）涉嫌侵犯该专利。江苏康缘药业公司研制的“银杏二萜内酯原料及银杏二萜内酯葡胺注射液”于2012年顺利通过技术审评，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书及药品注册批件。

四.技术可行性分析

(一)项目负责人简介

本项目负责人游松教授是沈阳药科大学的中青年学术带头人，生物制药系主任、博士生导师，曾赴日本东京大学药学部留学，有着二十多年天然药物的研究