糖尿病动物模型

糖尿病动物模型

一．【关键词】糖尿病动物模型

目前公认糖尿病不是唯一病因的疾病,而是复合病因的综合征,与遗传、自身免疫及环境因素有关糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的病因尚未被完全阐明。近年来，由于糖尿病的发病率上升，防治糖尿病已成为科学工作者的一个重要课题。故合适的糖尿病模型是人类研究糖尿病的重要手段。

糖尿病分为：Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和其它特异性糖尿病。Ⅰ型糖尿病即胰岛β细胞破坏约占糖尿病的10%以下，常导致胰岛素绝对性缺乏，以往称为胰岛素依赖型糖尿病、青年发病型糖尿病，本型病因及发病是由于胰岛β细胞受到细胞介导性自身免疫性破坏。Ⅱ型糖尿病由于胰岛素抵抗并胰岛素分泌不足所致约占糖尿病的90%以上，以往称为非胰岛素依赖型糖尿病、成年发病型糖尿病，常伴有明显的遗传因素，但遗传机制尚未阐明。其它特异性糖尿病包括，β细胞功能的基因缺陷、胰岛素作用的基因缺陷、胰腺外分泌疾病、内分泌疾病、药物或化敏学制剂所致的糖尿病、感染、非常见型免疫介导性糖尿病以及有时并发糖尿病的其它遗传综合症。

下面我将按照糖尿病的分型，介绍相应的糖尿病动物模型。

二、Ⅰ型糖尿病动物模型的建立

（一）手术方法（胰腺切除法）

是最早的糖尿病动物模型复制方法。1890年,Mehring和Minkowski报道，在切除狗胰腺后，出现多尿、多饮、多食和严重的糖尿现象。一般选用较大的实验动物，如狗和家兔等，其次用大鼠。全部切除胰腺，可制成无胰性糖尿病动物模型，需补充外源性胰酶。全部切除胰腺，除可引起高血糖外，并可致酮症酸中毒和死亡，故一般主张切除75%～90%的胰。

（二）化学药物特异性破坏胰岛β细胞

四氧嘧啶诱发糖尿病模型

1[造模原理.]四氧嘧啶（alloxan）四氧嘧啶产生超氧自由基而破坏β细胞，导致胰岛素合成减少，胰岛素缺乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠具有抗药性。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相，开始血糖升高，持续约2h，继而因β细胞残存的胰岛素释放引起低血糖约6ｈ，12ｈ后开始持久的高血糖。

2【实验动物】成年小鼠，成年大鼠，小型猪，家兔，均以雄性为佳。

3【主要试剂】四氧嘧啶，用注射用水或生理盐水新鲜配制成1%~3%

4【造模评价】用四氧嘧啶诱发的糖尿病模型类似人类Ⅰ型糖尿病，方法简单，成模率高，但是具有刺激胰岛素分泌的药物及胰岛素增敏作用的药物在此模型无降低血糖作用，造模死亡率较高，同时也致肝、肾组织中毒性损害，部分动物高血糖自然缓解。

链脲佐菌素诱发大小鼠动物模型

1[造模原理]链脲佐菌素（streptozotocin,SZT）链脲佐菌素能够选择性损伤胰岛β细胞，引起实验性糖尿病。给猴、狗、大鼠和小鼠等注射链脲佐菌素后，血糖水平的改变也可分为三个时相：①早期高血糖相，持续约1～2小时，乃此药抑制胰岛释放所致；②低血糖相，持续约6～10小时，可能是由于胰岛β细胞破坏，大量胰岛素释放，是血糖显著降低；③24

小时后出现稳定的高血糖相即糖尿病阶段，此时大部分胰岛β细胞已呈现不同程度的损伤和破坏。与四氧嘧啶糖尿病不同，链脲佐菌素引起的糖尿病高血糖反应及酮症均较缓和。

【模型评价】

1.SZT诱发的糖尿病动物模型类似人类Ⅰ型糖尿病，STZ对一定种属胰岛β细胞选择性的破坏，可使许多动物产生糖尿病。由于其对组织毒性较小，动物存活率高，是目前国内外应用最多的糖尿病动物模型

（三）其他动物模型

（一）病毒诱导方法

柯萨奇病毒（Coxsackie virus）多感染儿童，主要经肠道传播，引发胰腺炎，导致淋巴细胞浸润，β细胞坏死，可使新生的小白鼠、田鼠等致病，对成年鼠不致病。选用DBA2雌性小鼠，皮下接种脑炎、心肌炎病毒Ｍ型变异株，4～7ｄ后出现明显的高血糖，伴有血中及胰腺中胰岛素含量降低。其高血糖为特发性，伴有明显低胰岛素血症。在某些小鼠中可自然缓解，但糖耐量异常及高血糖在恢复期中仍将存在。

【造模评价】操作不便，成模率不高但时间短

（二）自发性Ⅰ型糖尿病动物模型

自发性动物模型（spontaneous diabetes animal model）是动物自然发生的疾病，与人类某种疾病有相似之处，或通过遗传育种培养而保留下来的疾病动物。

1.NOD小鼠（nonobese diabetes mouse）是JCL -ICR品系小鼠衍生的CTS（白内障易感亚系）糖尿病小鼠近亲杂交而来，其发病多突然，表现明显多饮、多尿、消瘦，血糖显著升高，不用胰岛素治疗，动物存活不了一个月，通常死于酮血症。NOD小鼠是自发性自身免疫I型糖尿病的一个很好的模型，是由T -细胞（包括CD4和CD8细胞）介导的，其发展受控于一系列T细胞的调节。β细胞损伤继发于自身免疫过程，引起低胰岛素血症。免疫调节剂，可溶性白介秦1受体，可溶性TNF受体p55，高果糖饮食等可预防NOD小鼠糖尿病发作。NOD小鼠的糖尿病发病率与性别有关，雌性鼠发病率显著高于雄性鼠且发病早。

2.BB糖尿病大鼠是从Wistar大鼠中筛选出来的一种自发性,遗传性C型糖尿病动物模型。其发病和自身免疫性毁坏胰腺β细胞引发胰腺炎及胰岛素缺乏有关。大鼠糖尿病发作是突然的，大约在60～120日龄时发病，数天后，糖尿病动物出现严重的高血糖，低胰岛素和酮血症。免疫抑制剂，将新生鼠胸腺切除等可预防糖尿病的发生，说明自身免疫参与发病。由于BB鼠能模拟人类Ⅰ型糖尿病的自然发病、病程发展和转归，且没有外来因素的参与和干扰，是一种十分理想的Ⅰ型糖尿病动物模型。

3【造模评价】自发性糖尿病多数需从国外引进，价格昂贵，饲养和繁殖条件要求高，目前国内较少使用

（三）转基因Ⅰ型糖尿病模型动物

研究者按照自己的意愿，借助于实验手段来控制实验动物的特定基因组分及其表达等，而使动物表现特有的遗传性状，此称之为转基因技术，运用此技术干预的动物称为转基因动物。已运用基因转移技术证实动物发生Ⅰ型糖尿病与MHC基因异常、病毒感染、T细胞介导胰岛β细胞损伤等有关。关于Ⅰ型糖尿病的转基因动物模型已有报道

【造模评价】操作繁琐，且基因表达不通一。

三．Ⅱ型糖尿病模型