仿制药生物等效性实验设计-崔一民
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✓ 在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试 验设计。
单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-1天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
A组服试验药物 第 一 周
B组服对照药物 期
清洗期
第 B组服试验药物 二 周 期 A组服对照药物
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不
改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申
请
• 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案
✓ 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
生物等效性临床试验的设计
受试者排除标准（举例）：
✓ 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 ✓ 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 ✓ 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 ✓ 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
✓在无法获得原创药时，可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不
得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
仿制药生物等效性试验设计
E-mail: cuiymzy@
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其 作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的 目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制 剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异 ，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不 同制剂之间的可替换性。
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
例数
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？ ✓ 原则上以原药为基础进行等效性研究。 ✓在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导 致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以 主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？
✓ 原则上选择国内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C，0-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
生物等效性临床试验的设计
受试者入选标准： ✓ 男性健康受试者，18～40 周岁。 ✓ 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范 围（19～24）内。 ✓ 试验前签署知情同意书。
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？ ✓ SFDA指导原则：18~24例 ✓ 根据统计学的把握度进行计算 ✓ 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 ✓ 研究者认为受试者有任何原பைடு நூலகம்可能不会完成本研究者。
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ ✓ 消除性别间的差异。 ✓ 避免受女性经期及妊娠的影响。
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。
• 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• 特异性； • 标准曲线和定量范围； • 定量下限； • 精密度与准确度； • 样品稳定性； • 提取回收率。
单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-1天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
A组服试验药物 第 一 周
B组服对照药物 期
清洗期
第 B组服试验药物 二 周 期 A组服对照药物
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不
改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申
请
• 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案
✓ 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
生物等效性临床试验的设计
受试者排除标准（举例）：
✓ 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 ✓ 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 ✓ 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 ✓ 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
✓在无法获得原创药时，可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不
得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
仿制药生物等效性试验设计
E-mail: cuiymzy@
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其 作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的 目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制 剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异 ，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不 同制剂之间的可替换性。
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
例数
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？ ✓ 原则上以原药为基础进行等效性研究。 ✓在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导 致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以 主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？
✓ 原则上选择国内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C，0-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
生物等效性临床试验的设计
受试者入选标准： ✓ 男性健康受试者，18～40 周岁。 ✓ 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范 围（19～24）内。 ✓ 试验前签署知情同意书。
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？ ✓ SFDA指导原则：18~24例 ✓ 根据统计学的把握度进行计算 ✓ 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 ✓ 研究者认为受试者有任何原பைடு நூலகம்可能不会完成本研究者。
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ ✓ 消除性别间的差异。 ✓ 避免受女性经期及妊娠的影响。
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。
• 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• 特异性； • 标准曲线和定量范围； • 定量下限； • 精密度与准确度； • 样品稳定性； • 提取回收率。