生物等效性试验设计.pdf
生物等效性试验设计
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
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样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定 样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性 统计检验获得正确结论的概率 差别：T/R的BE测定指标比值
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检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或 代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的 细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
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参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比
人体生物等效性临床试验
*********人体生物等效性临床试验知情同意书一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。
*****化学名：******* 药理作用：**************。
不良反应：*****************。
二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。
三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。
如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。
四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。
五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。
生物等效性临床试验方案医学设计模板
化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种）批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种）注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。
研究药物名称: XXXXXX临床研究名称: XXXXXX研究单位名称：地址：主要研究者：联系人：联系电话/ E-mail：检测单位名称：地址：实验室负责人：联系人：联系电话/ E-mail：药品注册申请单位：地址：项目负责人：联系人：联系电话/传真：原始资料保存处：CRO:统计分析单位：保密声明本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。
本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。
研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。
本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。
另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。
本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。
若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。
注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。
申请单位方案签名页申请单位项目负责人声明：我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。
我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。
仿制药生物等效性试验设计.pptx
2019-10-21
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BE研究中常用的软件
• WinNonLin
• DAS
• 研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件 必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。
2019-10-21
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等效判断标准
• 采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差 分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双 向单侧t 检验和计算90％置信区间的统计分析 方法来评价和判断药物间的生物等效性。
2019-10-21
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生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019-10-21
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生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
有药物过敏史者； 受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：
每日饮用酒精的量约为40g）； 饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）； 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
生物等效性试验设计方案
本试验采用随机、开放、多周期、重复给药设计，受试者按随机分配表分组，分别服用试验药物和对照药物，并 采集血样进行生物样品分析。通过对数据的统计分析，评估两种制剂的生物等效性，为药物研发和临床应用提供 依据。
案例三：注射剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种注射剂的生物等效性，以确保药物注射后疗效和安全性。
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详细描述
本试验采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计，受试 者按随机分配表依次进入两个周期，分别服用试验药物和对 照药物，采集血样进行生物样品分析，并对数据进行统计分 析，以评估两种制剂的生物等效性。
案例二：缓释制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种缓释制剂的生物等效性，以保障药物缓释效果和长期疗效。
结论总结
02
03
讨论与建议
概括并总结试验结果，判断两种 药物是否具有生物等效性，并给 出相应的建议与结论。
对试验结果进行讨论，分析可能 的影响因素和潜在的局限性，并 提出对未来研究的建议和展望。
05 生物等效性试验案例分析
案例一：普通口服制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种普通口服制剂的生物等效性，为确保药 物疗效和安全提供依据。
生物等效性试验设计方案
作者：XXX 20XX-XX-XX
目录
• 生物等效性试验概述 • 试验设计 • 数据分析 • 试验结果报告与评价 • 生物等效性试验案例分析
01 生物等效性试验概述
生物等效性定义
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量的健康志 愿者，其血药浓度随时间变化的行为与参比制剂的血药浓度变化基本一致。
确定样本量
根据研究目的和预期结果，计算所需样本量 。
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP<1090>体内生物等效性试验指南?第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 en/;请以文件名检索)。
生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施.共30页
35、不要以为自己成功一次就可以了 ，也不 要以为 过去的 光荣可 以被永 远肯定 。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
生物等效性和药代动力学常 用的试验方案设计及实施.
31、别人笑我太疯癫，我笑他人看不 穿。(名 言网) 32、我不想听失意者的哭泣，抱怨者 的牢骚 ，这是 羊群中 的瘟疫 ，我不 能被它 传染。 我要尽 量避免 绝望， 辛勤耕 耘，忍 受苦楚 。我一 试再试 ，争取 每天的 成功， 避免以 失败收 常在别 人停滞 不前时 ，我继 续拼搏 。
Thank you
仿制药生物等效性实验设计-崔一民
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。 • 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• • • • • • 特异性； 标准曲线和定量范围； 定量下限； 精密度与准确度； 样品稳定性； 提取回收率。
等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不 等效，AUC等效时，怎么看？ 目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用， 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡 量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具 有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在 评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体 问题加以具体分析。
BE研究适用范围
•
• •
•
改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申 请 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？ 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
对乙酰氨基酚生物等效性试验设计
中、高（0.05,1.0,20μg/ml）质量浓度的对乙酰氨基酚标准溶液和对乙酰氨基酚
血浆样本，每一浓度 5 样本分析，分别获得相应峰面积 A0，At，以 At/A0×100% 计算对乙酰氨基酚提取回收率。配置 1.0μg/ml 内标物标准溶液和血浆样本，5 样本分析，同法操作，计算内标物提取回收率，要求提取回收率≥70%。
其偏差在±20%以内，其余各点在±15%以内。
表一 HPLC 法测得的对乙酰氨基酚标准曲线（n=5）
浓度/μg/ml
待测物和内标峰面积比值 Y
平均值
0.02 0.05 0.1 0.25 1.0 2.5 5 10 25
表二 HPLC 法测得的对乙酰氨基酚标准曲线定量下限的精密度
加入浓度/μg/ml 实测浓度/μg/ml 准确度% 实测平均值/μg/ml RSD%
表七 多剂量口服对乙酰氨基酚缓释片主要药代动力学参数
倍乐信
பைடு நூலகம்
泰诺林
第一天
Tmax/h Cmax/μg/ml AUC0-12/μg/h/ml
第四天
Tmax，ss/h Cmax，ss/μg/ml Cmin，ss/μg/ml AUC0-48，ss/μgh/ml AUC0-∞，ss/μgh/ml CL/F/ml/h T1/2/h F
0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6. 5,7,7.5,8（服药前）， 9.5,12h，24,36,48h
服
药
前
，
R（泰诺林）
0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6.5,7,7.5
,8（服药前），9.5,12h
服药前 （8:00,16:00）
服药前， 0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6. 5,7,7.5,8（服药前），
生物等效性试验方法及规程.docx
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。
仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。
但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1. 药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2. 人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。
3. 药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。
4. 临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。
5. 体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。
以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1. 材料1.1 药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。
1.2 同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。
1.3 受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。
1.4 受试药制剂及少量纯品( 供作标准曲线用) ，参比药制剂。
2. 受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1 选男性青年：年龄相差不超过10 岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算: 标准体重kg 二0.7 火( 身高cm一8 的。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2.2 受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
如何开展生物等效性试验
志愿者保险
赔偿
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pt consultant to WHO | November 2007
受试者
受试者的选择
男性或者女性或者男女不限?
“…主办者可能希望既包括男性也包括女性…”(WHO)
如何开展生物等效性试验
药品质量、GMP和生物等效性研究的培训
中国 浙江 嘉兴
2007年11月5日－11月9日 Henrike Potthast 博士(h.potthast@bfarm.de) (WHO短期顾问)
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pt consultant to WHO | November 2007
参考指南
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability
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pt consultant to WHO | November 2007
受试者
受试者的选择
女性要安全避孕 (cave: 是否能排除避孕药物对试验用药品的干
扰？) 志愿者的表现型 (cave: 可能的副作用，例如 “弱代谢型”会导致
退出试验; 变异性降低/注释; 强代谢型和弱代谢型均按照平行
2|
pt consultant to WHO | November 2007
背景知识
通用技术文件CTD 5.3 临床研究报告
5.3.1 生物药剂学研究报告
（生物利用度和生物等效性：“制剂对药物产生什么影 响”）
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生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代
•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）
生物等效（BE）PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法（特殊情况）
药效动力学研究
临床研究
体外对照。