生物等效性研究.ppt
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生物利用度与生物等效性
效应的测定时间通常应大于药物t
1/2的3倍
二、影响生物利用度试验的因素
在生物利用度试验中主要采取严格挑选受
试者，严格的试验设计来减少或消除生物 学因素与给药方法对生物利用度的影响。
三、生物利用度研究的基本要求 1. 研究单位的基本条件：有良好的医疗监护 条件、良好的分析测试条件和良好的数据 分析处理条件。 2. 供试品的基本要求：供试品的临床前研究 已完成并通过严格的临床前评审，获得了 国家药品监督管理局的临床试验批文。
无效假设H0：
X T X R ln r1 备选假设H1：
X T X R ln r2 X T X R ln r2
X T X R ln r1
XT 、 XR 分别为试验制剂与参比制剂 AUC或Cmax的对数均值，r1、r2分别为生物 等 效 的 低 高 侧 界 限 ， 如 AUC ： r1=0.8 ， r2=1.25。
(5)准确度
低、中、高浓度，每一浓度5份样 方法回收率85～115％ (6)萃取回收率(>70%) (7)样品稳定性：室温、冰冻、冻融、进样室 5. 对受试对象的要求：健康、18～40岁、
男性、体重指数在20～24范围内
6. 试验设计
采用随机交叉试验设计方法。随机是要求 受试者的来源和分组具有随机性以及各组 服药顺序的随机性。交叉试验则是在同一 个体身上作对比的试验设计方法。
3. 参比制剂的选择：在我国已获得上市许可、 有合法来源的药物制剂，一般均可作为参比 制剂。 4. 检测方法的选择和评价：应选灵敏度高、专 属性强、准确度高的分析方法。
检测方法的评价指标： 至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r > 0.99
生物等效性
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。
指导原则编号：化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则二○○五年三月【H】G C L 2 - 1目录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)1化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
第十六章生物利用度与生物等效性课件
一、血药浓度法
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
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l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
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组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
生物等效性研究及其评价方法
生物等效性研究及其评价方法生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。
其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。
当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。
但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。
因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。
■新的生物等效性参数生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。
在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。
但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。
在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。
美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。
同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。
考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。
药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
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锂盐
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哌替啶
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眠尔通
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美散痛
2
4
仿制药生物等效性试验设计.pptx
2019-10-21
感谢你的聆听
23
BE研究中常用的软件
• WinNonLin
• DAS
• 研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件 必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。
2019-10-21
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24
等效判断标准
• 采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差 分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双 向单侧t 检验和计算90％置信区间的统计分析 方法来评价和判断药物间的生物等效性。
2019-10-21
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6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019-10-21
感谢你的聆听
7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
有药物过敏史者； 受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：
每日饮用酒精的量约为40g）； 饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）； 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
生物等效性研究及其评价方法
生物等效性研究及其评价方法生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。
其研究的目标，是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。
当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（auc）、峰浓度（cmax）和达峰时间（tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。
但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。
因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。
■新的生物等效性参数生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。
在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用auc代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。
但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。
在多数国家药政管理部门的指南中，仍将cmax和tmax 作为反映吸收速度的考核指标。
美国basson认为，cmax测定的是药物的最终吸收，而tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。
同时，他还建议将cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。
考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授和吴畏硕士认为，在评价药物的生物等效性时，除考察auc、cmax和tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。
生物等效性研究.ppt
玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
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21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
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22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
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13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
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14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
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8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
生物等效性研究.ppt
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段其作用可能稍有差别但究其根本生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法来比较不同的制剂对药物吸收的影响也即药物不同制剂之间的差异以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性即不同制剂之间的可替换性
仿制药生物等效性试验设计
xxx 北京大学第一医院
2019-8-13
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每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、 3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测 定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，判定 两种制剂是否生物等效。
2019-8-13
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34
入选标准
年龄在18～40周岁之间健康男性, 且同一批入 组受试者年龄相差不超过10岁；
落记录及原因； （7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论； （8）参考文献。
2019-8-13
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30
主要参考文献
化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 (二○○五年三月)
2019-8-13
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31
举例：A片剂的生物等效性研究
XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司 生产A片剂的开放、随机、交叉研究
2019-8-13
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16
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。
受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。
需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
1
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
仿制药生物等效性试验设计
xxx 北京大学第一医院
2019-8-13
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每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、 3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测 定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，判定 两种制剂是否生物等效。
2019-8-13
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入选标准
年龄在18～40周岁之间健康男性, 且同一批入 组受试者年龄相差不超过10岁；
落记录及原因； （7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论； （8）参考文献。
2019-8-13
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30
主要参考文献
化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 (二○○五年三月)
2019-8-13
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31
举例：A片剂的生物等效性研究
XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司 生产A片剂的开放、随机、交叉研究
2019-8-13
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16
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。
受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。
需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
1
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性基础PPT课件
Typical Summary of PK study data
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生 物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
➢PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内全身分 布治疗的制剂。 ➢最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。
PK方法设计：单剂量双交叉设计Single Dose Two-Way Crossover Design
• 适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品， 后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
BE豁免 Biowaivers
参比制剂：通常为原研药(Innovator Drug），有时是另一种仿制药。 RLDs 应是橙皮书上所列的药品中，(“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”) 为确保治疗等效，应：
1. 药学等效 ( pharmaceutically equivalent) 2. 生物等效( bioequivalent)
申请人提供数据支撑
结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生 物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
➢PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内全身分 布治疗的制剂。 ➢最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。
PK方法设计：单剂量双交叉设计Single Dose Two-Way Crossover Design
• 适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品， 后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
BE豁免 Biowaivers
参比制剂：通常为原研药(Innovator Drug），有时是另一种仿制药。 RLDs 应是橙皮书上所列的药品中，(“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”) 为确保治疗等效，应：
1. 药学等效 ( pharmaceutically equivalent) 2. 生物等效( bioequivalent)
申请人提供数据支撑
结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免
生物等效性研究的质量ppt
随着生物技术的不断发展，如基因编辑、细胞疗法等，将为生物等效性
研究提供更多创新手段。
02
新型检测技术
新型检测技术如质谱分析、色谱分析等将提高生物等效性研究的准确性
和灵敏度。
03
人工智能与大数据
人工智能和大数据技术将有助于对生物等效性研究数据进行更深入的分
析和挖掘，提高研究的可靠性。
研究领域的拓展
新型药物研究
伦理审查要求等。
改进措施与建议
完善实验设计
充分考虑研究目的、样本量、对照组 设置等因素，确保实验设计的科学性 和合理性。
规范数据处理
建立数据管理流程，确保数据收集、 整理和分析的准确性和一致性。
准确统计分析
根据研究目的和数据特征选择合适的 统计方法，并严格按照统计要求进行 数据分析。
加强伦理审查
严格遵守伦理审查要求，确保受试者 的权益和安全得到保障。
生物等效性研究的质
05
量问题与改进措施
常见质量问题
实验设计不合理
研究方案中实验设计存在缺陷 ，如样本量不足、对照组设置
不当等。
数据处理不规范
数据收集、整理和分析过程中 存在操作不规范、错误处理等 问题。
统计分析不准确
统计方法选择不当或分析过程 出现错误，导致结果解读不准 确。
伦理问题
研究中存在伦理违规行为，如 未获得受试者知情同意、违反
3
定期进行内部审核和外部审计
定期进行内部审核和外部审计，对质量控制体系 的有效性进行评估和改进。
质量评估
01
02
03
制定质量评估计划
制定详细的质量评估计划， 明确评估对象、评估标准 和评估方法。
进行质量评估
生物等效性基础ppt课件
体外试验 In vitro comparison
如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人 体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。 An in vitro test may be correlated with in vivo performance (“IVIVC”)
人体药代动力学（PK）方法
即人体内血药浓度试验，实验方法为测试健康受试者在服药前后药物活性成分 （或代谢物）在生物液体(biologic fluid )内的浓度与时间的对应关系，通过对比 仿制药和RLD的相关数据来判断两制剂是否生物等效。
生物液体(biologic fluid )：全血液、血浆、血清或其他适当的生物液体。
当PK方法无可行性或不相关时选用PD方法。 不常用，对配方差异的灵敏度低。
对照临床试验 In vivo limited clinical comparison
• 当PK、 PD方法无可行性或不相关时选用此方法，即当无适宜的药 物浓度检测方法、体内体外实验无相关性，也缺乏明确的药效学指 标时。
• 以综合的疗效终点指标来验证两制剂的生物等效性。 • 不常用，相比前两种方法，灵敏度、准确度和重现性更低。 • 耗时且资金投入高。
Typical Summary of PK study data
数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物 BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项 生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效。
Possible BE Results (90% CI)
，后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。 • 受试者例数的要求是不少于12 例。
生物等效性研究
PK、BA和BE研究常用的分析方法 、 和 研究常用的分析方法
• 色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱 色谱法：气相色谱法 色谱法（ ）、高效液相色谱 ）、高效液相 ）、色谱 质谱联用法 法（HPLC）、色谱 质谱联用法（LC-MS、 ）、色谱-质谱联用法（ 、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于 ）。用于 、 、 ）。 大多数药物检测。 大多数药物检测。 • 免疫法：放射免疫分析法（优点是灵敏、特异、简便易行、用样 免疫法：放射免疫分析法（
分析数据的记录与报告提交
生物分析方法建立中产生的数据和 样品测试结果应全部记录 生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录 数据 样品测试结果应全部 保存。 保存。 提交数据至少包括： 提交数据至少包括： 1. 方法建立数据 分析方法的详细描述；仪器设备、 分析方法的详细描述；仪器设备、分析条 分析方法所用对照品的纯度和来源， 件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代 表性色谱图或质谱图并加以说明。 表性色谱图或质谱图并加以说明。 2. 样品分析数据 分析样品时标准曲线及回归方程， 分析样品时标准曲线及回归方程，各分析 样品测定结果及批内、 批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待 样品测定结果及批内 批间精密度和准确度， 测样品浓度计算结果。提交20%受试者样品测试的色谱图复印 测样品浓度计算结果。提交 受试者样品测试的色谱图复印 包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。 样品的色谱图复印件。 件，包括相应分析批的标准曲线和 样品的色谱图复印件 3. 其他相关信息
速，不能灭活降解酶和盐及pH有时会影响结果等
量少等，常可测至皮摩尔 ；缺点是有时会出现交叉反应、假阳性反应，组织样品处理不够迅
一期临床试验以及生物等效性-教学课件
伦理学要求 按照 GCP 原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批 准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同 意书。
受试者例数 一般要求每个剂量组8～12例。
对试验药物的要求
药物质量 试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》条 件的车间制备，并经检验符合质量标准。 药品保管 试验药品有专人保管，记录药品使用情况。试验结 束后剩余药品和使用药品应与记录相符。
血药浓度－时间曲线举例
16 14
concentration(ng/ml)
Test Reference
12 10 8 6 4 2 0 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360
血药浓度－时间曲线举例
35 30 5mg 10mg 20mg
t1/2(h)
66.86±11.75
Concentration(ng/ml)
25 20 15 10 5 0 0 60 120
Cmax (ng/ml)
Tmax (h) AUC0-t (ng· h/ml) AUC0-∞ (ng· h/ml)
time(h)
化药注册分类
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/ 或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变 该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新 适应症 。
紫外uv荧光flu质谱lcms串连质谱lcmsms空白标准样品未知生物样品1保留时间2峰高峰面积3内标4峰高峰面积比值5标准曲线6qc样品标准曲线y0106x000210152025浓度gml检测图谱电子图谱和分析试验记录3数据一致性真实性与时间逻辑性1试验记录本具体试验时间与纸件图谱上的进样时间一致
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2019年8月13
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等效判断标准
关于方差分析 • 方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两
药无差异，检验方式为是与否。 • 在P<0.05 时认为两者差异有统计意义，但不一
定不等效； • 在P>0.05时认为两药差异无统计意义，但并不
能认为两者相等或相近。
2019年8月13
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缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导 致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以 主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
2019年8月13
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生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？
原则上选择国内已经批准上市相同剂型药 物中的原创药。
在无法获得原创药时，可考虑选用上市主 导产品作为参比制剂。
可能出现的其它设计方案
在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多 周期试验设计。
在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试 验设计。
2019年8月13
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单剂量给药交叉试验设计
给药 出院
给药 出院 随访
筛查
研究日 -7天
入院
-ห้องสมุดไป่ตู้天
1天 3天
入院
14天 15天 17天
20天
2019年8月13
每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、 3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测 定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，判定 两种制剂是否生物等效。
2019年8月13
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入选标准
年龄在18～40周岁之间健康男性, 且同一批入 组受试者年龄相差不超过10岁；
有药物过敏史者； 受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：
每日饮用酒精的量约为40g）； 饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）； 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
病病毒抗体(Anti-HIV)中有一项呈阳性者； 实验室检查异常且研究者认为有临床意义的受试者； 收缩压≤90mmHg的受试者；卧位5分钟和站立后立即测定的血压值：收
仿制药生物等效性试验设计
xxx 北京大学第一医院
2019年8月13
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1
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法， 以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或 者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成 分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其 作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的 目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制 剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异， 以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同 制剂之间的可替换性。
2019年8月13
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BE研究的临床试验报告
生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容 （1）实验目的； （2）生物样本分析方法考察的数据，提供必要的图谱； （3）实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例
数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排； （4）受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线； （5）采用的统计分析方法以及详细统计过程和结果； （6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱
2019年8月13
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2
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不
改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申
请
• 其他
2019年8月13
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3
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、 达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
2019年8月13
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17
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
2019年8月13
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生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
2019年8月13
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药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
80~125% 80~125%
Cmax的可接受范围可 能比AUC宽
80~125%
80~125%感谢你的观看 75~133%
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等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不 等效，AUC等效时，怎么看？
目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用， 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡 量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具 有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在 评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体 问题加以具体分析。
2019年8月13
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16
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。
受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。
需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
2019年8月13
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6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019年8月13
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7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
2019年8月13
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13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019年8月13
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14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019年8月13
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4
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。
• 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
2019年8月13
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5
方法学建立和考察的内容
• 特异性； • 标准曲线和定量范围； • 定量下限； • 精密度与准确度； • 样品稳定性； • 提取回收率。
2019年8月13
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各国等效判断标准比较
国家/地区
中国 加拿大 EMEA 日本 WHO
美国 2019年南8月非13
AUC标准 90%可信限 80~125%
Cmax标准 90%可信限 70~143%
80~125%
None （点估计）
80~125%
75~133%
80~125%
某些药物更宽
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C，0-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
落记录及原因； （7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论； （8）参考文献。
2019年8月13
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主要参考文献
化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 (二○○五年三月)
2019年8月13
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举例：A片剂的生物等效性研究
XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司 生产A片剂的开放、随机、交叉研究
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等效判断标准
关于等效检验
• 双向单侧t 检验及（1~2α）%置信区间法是目 前生物等效检验的唯一标准。
• SFDA规定：一般经对数转换后的受试制剂的 AUC0→t 在参比制剂的80％～125％范围，受试 制剂的Cmax 在参比制剂的70％～143％范围， 判断两药生物等效。