仿制药生物等效性试验指导原则(日本)
日本《含量不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则2012版》
日本《含量不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则2012版》第1章序言本指导原则是对已批准的口服固体制剂有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的仿制制剂，在进行生物等效性试验时的相关规定。
主要为保证不同含量的制剂，等量服用时的生物等效性。
根据已批准制剂的处方变更级别，实施不同的试验。
第2章专业用语基准处方已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。
参比制剂取3批已批准制剂，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个以上单位样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂。
但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出试验，也可按照该试验条件进行试验。
介质①或②中，3批次均在15分钟内平均溶出85%以上的情况，任一批次均可确定为参比制剂。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。
②在第4章项下的溶出试验介质中，至少有1个批次样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果任何1个批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。
试验制剂与参比制剂含量不同的制剂，最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，或不少于今后工业化生产规模的1/10。
同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出试验同等性判定的样品的生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。
缓控释制剂，应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上没有显著性差别，且必须与参比制剂的溶出行为相似。
关于溶出行为相似性的判定，在1997年12月22日医药审发第487号文《仿制药生物等效性试验指导原则》以及2012年2月29日医药审发0229第10号《仿制药生物等效性试验指导原则（2012版）》的第3章，B. IV. 4.中已有详细阐述和规定。
日本仿制药生物等效性研究指南
C. Non-oral dosage forms I. Reference and test products II. Bioequivalence studies III. Pharmacodynamic and clinical studies IV. Release tests or physicochemical tests V. Reporting of test results
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Section 1: Introduction
This guideline describes the principles of procedures of bioequivalence studies of generic products. The objective of the study is to assure therapeutic equivalence of generic products to innovator products. In the bioequivalence study, bioavailability should be compared for innovator and generic products. If this is not feasible, pharmacological effects supporting therapeutic efficacy or therapeutic effectiveness in major indications should be compared (These comparative tests are hereafter called pharmacodynamic studies and clinical studies, respectively). For oral products, dissolution tests should be performed, since they provide important information concerning bioequivalence.
NO.1—— 翻译《日本生物等效性各指导原则》之作者寄语
看日本如何运用体外溶出度试验剖析固体制剂内在品质和指导仿制药开发——翻译《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》之寄语谢沐风 xiemufeng@上海市药品检验所上海是浦东新区张衡路1500号 201203摘要：对《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》进行了翻译，并为便于读者理解，加入了注解。
其中，日本将体外溶出度试验格物致知、发挥极致的作法；尤其是利用该检测技术，擘肌分理、抽丝剥茧般对固体制剂内在品质的剖析与彰显，以及其对仿制药的研发和与生物等效性试验的相关性，颇值得我国借鉴与学习。
关键词：仿制药生物利用度溶出度试验日本药物制剂研发日本制药行业发展进程与我国颇为相似：共有1600多家药厂、中小企业甚多、仿制药众多，同一药品亦有多家生产。
在上世纪八十年代末，也出现了不同来源的同一药品质量参差不齐，部分产品临床疗效与（进口）原研药相比相差甚远的现象！为此、该国药政管理部门为切实地提高仿制药（主要针对固体制剂）内在品质，于1998年开始实施了《薬品品質再評価工程》，旨在利用体外溶出度试验对已上市产品进行梳理与整顿；并同时为促进仿制药的研发，推出了一系列《生物等效性试验指导原则》，《原则》中亦是同样突出和强调了体外溶出度试验的重要性。
（I）《仿制药生物等效性试验指导原则（主要针对固体制剂）》（II）《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》（III）《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》（IV）《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》体外溶出度试验由美国率先发明推出，日本将其引进学习后，格物致知、擘肌分理般地对其进行了探求与洗练；并形成了“利用这一固体制剂外在表观的核心技术指标来抽丝剥茧般体现和剖析固体制剂内在品质”的理念；在《工程》和《原则》中的应用就是该理念的充分体现，并有异曲同工之效。
本人于2003年在日本国立医药品食品卫生研究所药品部进修期间，接触到了以上内容，深感其对我国制药行业的借鉴作用。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。
该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。
2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。
3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。
4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。
5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。
6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。
7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。
8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。
9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。
总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》解读
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
仿制药生物等效性试验指导原则2012版
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
GL120229_BE日本仿制药生物等效试验指导原则日语版20120229
次
1
１．試験回数 ２．試験時間 ３．試験条件 １）酸性薬物を含む製剤 ２）中性又は塩基性薬物を含む製剤，コーティング剤 ３）難溶性薬物を含む製剤 ４）腸溶性製剤 ４. 溶出挙動の類似性の判定 VI．生物学的同等性試験結果の記載事項 １．試料 ２．試験結果 １）要旨 ２）溶出試験 ３）生物学的同等性試験 ４）薬力学的試験 ５）臨床試験 Ｂ．経口徐放性製剤 I. 標準製剤と試験製剤 １．試験法 ２．評価法 １）同等性評価パラメータ，生物学的同等の許容域及び統計学的解析 ２）同等性の判定 III. 薬力学的試験及び臨床試験 IV. 溶出試験 １．試験回数 ２．試験時間 ３．試験条件 ４. 溶出挙動の類似性及び同等性の判定 V. I. II. 生物学的同等性試験結果の記載事項 標準製剤と試験製剤 生物学的同等性試験 C．非経口製剤 II. 生物学的同等性試験
*a「著しい差」とは，次の２つのいずれかを意味する．第１は，溶出の速い方の製
剤の平均溶出率が 80 %に達した時点で他方の製剤の平均溶出率が 50 %以下の場合で ある．ただし，標準製剤と試験製剤の溶出ラグ時間（薬物が 5 %溶出するまでの時間） の平均値の差が 10 分以内で両製剤とも溶出ラグ時間以降 15 分以内に平均 85 %以上 溶出する場合には，製剤間の溶出率に著しい差はないとする．また，溶出の速い方の 製剤の平均溶出率が 15 分で 85 %以上であるときに，溶出の遅い方の製剤の平均溶出 率がもう一方の製剤の平均溶出率に対して 60 %以下の場合には，著しい差があるとす る．第２は，いずれの製剤も平均溶出率が規定された試験時間内に 80 %に達せず，規 定された試験時間の最終時間において溶出の遅い方の製剤の平均溶出率が他方の製 剤の平均溶出率の 60 %以下の場合である． ただし， 標準製剤及び試験製剤が共に規定 された試験時間内に平均 20 %以上の溶出率を示さない場合には， 適切な比較が行えな いので，製剤間の溶出率に著しい差は製剤を標準製剤とする．有効成分が溶解した状態で投与される製剤は，溶出 試験を行わずに，適当なロットを標準製剤としてよい． 後発医薬品の試験製剤は，実生産ロットと同じスケールで製造された製剤であることが 望ましいが，実生産ロットの 1/10 以上の大きさのロットの製剤でもよい．有効成分が溶解 している均一な溶液製剤では，ロットの大きさはこれより小さくてもよい．なお，実生産 ロットと同等性試験に用いるロットの製法は同じで，両者の品質及びバイオアベイラビリ ティは共に同等であるものとする． 標準製剤の含量又は力価はなるべく表示量に近いものを用いる．また，試験製剤と標準 製剤の含量又は力価の差が表示量の 5 %以内であることが望ましい． II．生物学的同等性試験 １．試験法 本試験に先立ち，予試験を行うなどして，必要例数及び体液採取間隔を含む適切な試験 法を定め，その設定根拠を明らかにする． １）実験計画 原則としてクロスオーバー法で行う．被験者の割付は無作為に行う．消失半減期が 極めて長い医薬品などでクロスオーバー試験を行うことが難しい場合には，並行群間 比較試験法で試験を行うことができる． ２）例数 同等性を判定するのに十分な例数で試験を行う．例数が不足したために同等性が示 せない場合には，本試験と同じ方法により例数追加試験（add-on subject study）を １回行うことができる．追加試験は本試験の例数の半分以上の例数で行う．本試験で 総被験者数 20 名（１群 10 名）以上，あるいは本試験及び追加試験を併せて総被験者 数 30 名以上の場合には，後述するように，信頼区間に依らず，試験製剤と標準製剤 のバイオアベイラビリティの平均値の差と溶出試験の結果に基づいて生物学的同等性 を判定することもできる． 測定対象成分のクリアランスの個体内変動が大きいなどの理由で多数の必要例数が 推定される場合には，多回投与試験あるいは安定同位体を同時に投与する試験なども 有用である． ３）被験者 原則として健康成人志願者を被験者とする． 医薬品の適用集団が限られている医薬品では，第３章，Ａ．V．に従った溶出試験 の一つ以上の条件において，標準製剤と試験製剤の溶出率の間に「著しい差」*a があ る場合には，適用集団を対象とした生物学的同等性試験の実施が必要となる．適用集 団が限られていない医薬品の即放性製剤では，第３章，Ａ．V．に従った溶出試験に
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》日本仿制药生物等效性试验指导原则（Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan 2024）是日本药物和医疗器械局（PMDA）于2024年发布的文件，用于指导仿制药生物等效性试验的设计和进行。
本文将对该指导原则进行详细介绍。
该指导原则的目的是为了确保仿制药的质量、安全性和疗效与原始药物相似。
通过进行生物等效性试验，可以评估仿制药与原始药物在体内的药物浓度之间的相似程度，以确定两者的等效性。
这样一来，患者在使用仿制药时就能够获得相同的疗效，并且不会出现因药物替代而引发的风险。
根据指导原则，生物等效性试验可以采用交叉设计或平行设计。
在交叉设计中，受试者在不同时段内分别接受原始药物和仿制药的治疗，以便比较两者的药物浓度曲线。
而在平行设计中，受试者被分为两组，一组接受原始药物治疗，另一组接受仿制药治疗，然后比较两组之间的药物浓度。
值得注意的是，这一指导原则要求生物等效性试验的设计需要满足一定的统计学要求。
试验需要进行样本量计算，以确保可以获得具有统计学意义的结果。
此外，试验还应能够检测到与药物浓度相关的不良事件和药物相互作用。
此外，指导原则还对生物等效性试验的实施提出了一些具体要求。
例如，试验中应选择适当的受试者人群，他们应具备与使用仿制药和原始药物的真实患者相似的特征。
试验期间需要监测受试者的生理参数、药物浓度以及可能的不良事件，以确保试验的安全性和可靠性。
最后，指导原则还针对生物等效性试验结果的数据分析和报告提出了一些要求。
试验人员需要对试验所得数据进行适当的统计分析，以确定两种药物是否具有生物等效性。
同时，指导原则还要求试验结果的报告应包括试验设计、方法、数据和结论等方面的详细信息。
总之，日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》为仿制药生物等效性试验的设计和实施提供了明确的指导。
《仿制药生物等效性试验指导原则 2012版》
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍
美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍来源：中国食品药品检定研究院固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。
对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。
目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。
本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。
1、美国溶出曲线相似性判定方法FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。
1.1非模型依赖法( Model Independent Approaches)差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independent approach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolution profiles}。
差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。
相似因子( f2) 是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品，后面统称为参比制剂) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。
日本《仿制药生物等效性试 验指导原则》
《仿制药生物等效性试验指导原则 2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序 言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
NO.3——《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答
《仿制药生物等效性试验指导原则》疑难解答【注】（A）为回答（answer）的缩写《关于整体事项》问题-1：请说明本原则中关于以下三点规定为何与WHO颁布的相关原则※不一致？WHO※颁布的相关指导原则为：Multi-source pharmaceutical products: WHO guideline on registration requirements to establish interchangeability (WHO TechnicalReport Series(TRS 863)), 1996 (Thirty-fourth report of the WHO), Distribution andSales, World Health Organization, CH-1211 Geneva 27, Switzerland.(1) 仿制制剂试验样品的生产规模。
(2) WHO规定，BE试验的受试者例数最少为12位；而本指导原则中甚至可比12名还少？(3) 根据溶出曲线“相似性”或“同等性”※※比对结果，BE试验的等效性判定依据可适当放宽的出发点？※※《原则》中，对于普通制剂与肠溶制剂采用“相似性”；对于缓控释制剂采用“同等性”。
关于溶出行为“相似性”和“同等性”，请参阅《“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”和“固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则”疑难解答》中的问题-33。
(A) (1) WHO规定：在今后工业化最大生产规模的1/10和10万个单位（以下均采用“片”来表示）中选择数量大的条件，即只要今后工业化生产规模小于100万片，仿制制剂试验产品的生产规模就不得少于10万片。
但是，就目前我国仿制药的研发、生产与销售情况来看，工业化生产规模一般均在一批10万片左右。
所以，只要1/10生产规模的制剂工艺与今后大生产时的相同，且彼此溶出行为相似或等同，则试验制剂的生产规模就不一定非要10万片、为今后工业化生产规模的1/10亦是完全可以的。
仿制药ich指导原则
仿制药ich指导原则全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：仿制药是指在原研药被授权专利过期后，其他制药公司根据原研药的药物成分和质量标准生产的类似药物。
仿制药的生产对医疗体系和患者都有着重要的意义，它能够降低药物的价格，提高药物的供应量，让更多的患者获得治疗。
仿制药的生产也存在一定的风险和挑战。
为了确保仿制药的质量、安全和有效性，国际上有一些制定严格的指导原则，以便监管仿制药的生产和销售。
ICH（国际药品注册）是一个由欧洲、美国和日本药品监管机构共同组建的组织，旨在协调并制定全球药品注册标准，确保药品质量和安全。
以下是关于仿制药ICH指导原则的内容：一、药理学研究：仿制药应当进行足够的药理学研究，包括药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究，以评估仿制药与原研药之间在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性的相似性。
二、生物等效性研究：仿制药的生物等效性研究是评估仿制药与原研药在体内效果的相似性的关键步骤。
这包括进行体外释放的研究和体内生物利用度的研究。
三、质量控制：仿制药的质量控制是确保药品质量、安全和有效性的基础。
仿制药生产者应严格遵守ICH关于制药质量控制的指导原则，确保仿制药符合标准和规范。
四、药品注册：仿制药生产商需要提交详细的注册材料，包括化学、制剂和临床资料等，以证明该仿制药符合ICH制定的标准和要求。
只有通过严格的注册审查，仿制药才能获得上市许可。
五、监管和审查：药品监管机构需要对仿制药的生产、销售和使用进行严格监管和审查，确保仿制药的质量、安全和有效性。
ICH指导原则对于仿制药的生产和注册起着至关重要的作用，它保障了仿制药的质量和安全性，也保护了患者的权益。
制药公司和药品监管机构应当积极遵守ICH指导原则，确保仿制药的合理使用和良好效果。
【文章结束】第二篇示例：仿制药是指通过仿效原研药物研制的药品，具有与原研药相似的药效和质量。
仿制药的研发生产是促进医药产业发展，降低药品价格，提高药物的可及性和可持续性的重要途径。
仿制药生物等效性试验指导原则(日本)
药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序1．此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）试验例数3）受试者4）给药条件a. 给药量b. 给药方法①单次给药②多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 检测组分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价指标2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III. 药力学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出曲线相似性判定VI. 生物等效性试验结果记录事项1．试样2．试验结果1）目的与宗旨2）溶出度试验结果3）生物等效性试验结果4）药力学试验结果5）临床试验结果B．口服缓（控）释制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法2. 评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出曲线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C．非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表简写参数一览表图1 生物等效性试验实施逻辑树图2 溶出曲线相似性判定逻辑树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
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药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序1．此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）试验例数3）受试者4）给药条件a. 给药量b. 给药方法①单次给药②多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 检测组分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价指标2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III. 药力学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出曲线相似性判定VI. 生物等效性试验结果记录事项1．试样2．试验结果1）目的与宗旨2）溶出度试验结果3）生物等效性试验结果4）药力学试验结果5）临床试验结果B．口服缓（控）释制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法2. 评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出曲线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C．非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表简写参数一览表图1 生物等效性试验实施逻辑树图2 溶出曲线相似性判定逻辑树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
第1章序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。
BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来实践。
如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE 试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。
第2章专业用语本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：生物利用度相同的制剂。
治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。
原研制剂：作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。
仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I 参比制剂【注解1】与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A. V. 项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。
①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。
对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批号作为标准批号即可。
试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。
但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。
对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。
同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。
参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。
II．生物等效性试验1．试验方法（略）【注解3】1）试验计划（略）2）受试者例数对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。
由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。
“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。
本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。
当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。
3）受试者【注解4】原则上选取健康成年志愿者。
当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A. V.项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解5】。
当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
[注] a类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。
但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。
另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在60％以上的情况。
但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。
但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。
对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
【注解6】试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
4）给药条件（略）5）测定a. 体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。
b. 采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。
血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。
对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
6）停止给药时间（略）2．评价方法（略）III．药力学试验本试验采用人体药理学指标来证明同等性。
当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。
对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。
对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
IV 临床试验本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。
当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
V．溶出度试验本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。
但当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验则可结束【注解7】。
3．试验条件按照以下进行：装置：桨板法【注解8】溶出介质体积：原则上900ml【注解9】。
试验温度：37±0.5℃溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。
对于其他pH值介质，可采用McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸橼酸溶液进行勾对配制）。
如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质【注解10】。