生物利用度与生物等效性优秀课件 (2)优秀课件
合集下载
生物利用度与生物等效性优秀课件
如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计
两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周
给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因
对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关
的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性.
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。
要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间 相 对 标 准 偏 差 (RSD%) 小 于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20%
并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
生物利用度(生物等效性)的实 验设计
研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析
研究对象
一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物)
情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了
药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。
两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周
给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因
对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关
的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性.
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。
要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间 相 对 标 准 偏 差 (RSD%) 小 于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20%
并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
生物利用度(生物等效性)的实 验设计
研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析
研究对象
一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物)
情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了
药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。
药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
生物利用度方法 PPT课件
Absolute Bioavalability
6
2、 生物利用度评价的 药物动力学基础
2.1 药物效应与血液药物浓度 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学 参数 2.3 影响药物生物利用度的因素
7
2.1 药物效应与血液药物浓度
•
••药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→DR→ 药物
••••••••制剂
17
4.3 供试品的基本要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当 在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制 备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药 品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物， 也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督 管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用 于临床研究。
固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少 为100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体 药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数 至少为100对。
11
3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物 等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物 等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试 验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产 工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
12
4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.1 研究单位的基本条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 4.3 供试品的基本要求 4.4 参比制剂的选择 4.5 检测方法的选择与评价 4.6 对受试对象的要求
13
6
2、 生物利用度评价的 药物动力学基础
2.1 药物效应与血液药物浓度 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学 参数 2.3 影响药物生物利用度的因素
7
2.1 药物效应与血液药物浓度
•
••药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→DR→ 药物
••••••••制剂
17
4.3 供试品的基本要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当 在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制 备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药 品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物， 也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督 管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用 于临床研究。
固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少 为100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体 药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数 至少为100对。
11
3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物 等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物 等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试 验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产 工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
12
4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.1 研究单位的基本条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 4.3 供试品的基本要求 4.4 参比制剂的选择 4.5 检测方法的选择与评价 4.6 对受试对象的要求
13
生物利用度与生物等效性
1试、1参：采用两制剂双周期交叉试验 2试、1参：采用三制剂三周期二重33拉丁
方试验设计
表1 两制剂双周期交叉试验设计的安排表
组别
试验周期
1
2
A
T
R
B
R
T
表2 三制剂三周期二重33拉丁方试验设计
组别 A B
CDE
F
1 周期 2
T1 T2 R T1 R T2 T2 R T1 R T2 T1
3
R T1 T2 T2 T1 R
二、生物等效性评价方法
1、临床随机对照试验( 100对病例) ➢ 在临床试验中，给予患者两种药物制剂
后，通过观察药物的疗效、不良反应与 毒性之间的差异来进行评价。 ➢ 缺点：影响因素多；试验方法不易排除 个体差异对结果的影响；实验周期长； 成本高。
2、生物利用度试验( 18例受试者)
至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r > 0.99
(2)专属性
应提供空白生物样品、空白生物样品 外加被测组分对照品及用药后生物样 品的色谱图以证明。
(3)灵敏度
用最低定量限表示，通常指标准曲线 的最低浓度。要求所建方法能测至3倍 t 1/2或Cmax的1/10以下的血药浓度。
(4)精密度 低、中、高浓度，每一浓度5份样 日内、日间相对标准偏差(RSD%)<15%
试验中常见的问题是因检验灵敏度不够而超 剂量给药，此时既可给受试者带来不应用的 药物不良反应甚至毒性反应的伤害，也可因 药物非线性动力学特征造成测定结果不合理。
普通制剂常采用单剂量给药，如给药后药物 或其代谢物浓度过低，不能采用相应的分析 方法精密测定，则可考虑用多剂量给药，用 稳态血药浓度估算生物利用度。
9. 采样点的确定 ➢ 要求得到一条完整的药时曲线，它应包括吸收
方试验设计
表1 两制剂双周期交叉试验设计的安排表
组别
试验周期
1
2
A
T
R
B
R
T
表2 三制剂三周期二重33拉丁方试验设计
组别 A B
CDE
F
1 周期 2
T1 T2 R T1 R T2 T2 R T1 R T2 T1
3
R T1 T2 T2 T1 R
二、生物等效性评价方法
1、临床随机对照试验( 100对病例) ➢ 在临床试验中，给予患者两种药物制剂
后，通过观察药物的疗效、不良反应与 毒性之间的差异来进行评价。 ➢ 缺点：影响因素多；试验方法不易排除 个体差异对结果的影响；实验周期长； 成本高。
2、生物利用度试验( 18例受试者)
至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r > 0.99
(2)专属性
应提供空白生物样品、空白生物样品 外加被测组分对照品及用药后生物样 品的色谱图以证明。
(3)灵敏度
用最低定量限表示，通常指标准曲线 的最低浓度。要求所建方法能测至3倍 t 1/2或Cmax的1/10以下的血药浓度。
(4)精密度 低、中、高浓度，每一浓度5份样 日内、日间相对标准偏差(RSD%)<15%
试验中常见的问题是因检验灵敏度不够而超 剂量给药，此时既可给受试者带来不应用的 药物不良反应甚至毒性反应的伤害，也可因 药物非线性动力学特征造成测定结果不合理。
普通制剂常采用单剂量给药，如给药后药物 或其代谢物浓度过低，不能采用相应的分析 方法精密测定，则可考虑用多剂量给药，用 稳态血药浓度估算生物利用度。
9. 采样点的确定 ➢ 要求得到一条完整的药时曲线，它应包括吸收
生物等效性研究.ppt
玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18
药物制剂的生物等效性与生物利用度
药物制剂的生物等效性与生物利用度单次口服给药后的血药浓度时间曲线评价指标——达峰时间：t max峰浓度：C maxC－t曲线下面积：AUCC max1.生物利用度（BA）生物利用程度（EBA）吸收的多少——C－t曲线下面积（AUC）T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂生物利用速度（RBA）吸收的快慢——达峰时间（t max）2.生物等效性（BE）（1）如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同的摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。
（2）评价参数：AUC、t max、C max等效标准AUC：80.00%～125.00%3.药学等效性两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则互为药学等效。
具有药学等效性的药物制剂间互称为药学等效剂。
4.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价①建立生物等效性的目的生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前实验和临床试验。
仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物被认为是相同的活性物质，除非安全性或有效性差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。
②适用范围仅限于化学药物，不适用于活性组分没有被明确定义的中药。
在不能用药物浓度证明生物有效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。
③试验设计标准设计：随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验备选设计：平行试验、多次给药试验、多剂量试验④参比药品与受试药品的要求参比药品：已经在中国获得上市授权或特别批准进口，且有全面资料。
生物利用度及生物等效性评价ppt课件
6
如果两种药品不仅包含等量的相 同活性成分（例如是药物等效的）或 相同的治疗成分，同时如果在相同实 验条件下相同剂量施药时它们的吸收 速度程度没有显著的差别，则称这两 种药品生物等效。
7
评价生物利用度的方法
2.1 血药浓度法
2.1.1 绝对生物利用度：
其中AUC (为口服血药浓度--时间曲线下的面积 AUC (iv) 为静脉注射血药浓度--时间曲线下的面积 Dose (po)为口服剂量， Dose (iv)为静脉注射。
8
2.1.2 相对生物利用度：
其中AUC (T) 为试验样品曲线下的面积， Dose (T) 为试验样品剂量， AUC (R) 为标准制剂的曲线下的面积曲线下的积， Dose (R) 为标准制剂的剂量。
9
梯形法
上述生物利用度的计算中，均 需求曲线下的面积AUC，求AUC的 方法有多种，一般使用梯形法。将 血药浓度时间图分成几个梯形，计 算每个梯形的面积然后相加而得。
影响生物利用度的因素制剂因素药物的理化性质如粒径大小表面积溶解度溶解速度药物晶型等处方中赋型剂的性质与种类制剂工艺药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等生理因素病人的生理特点如胃肠道ph胃肠活动性肝功能和胃肠血液灌注速率等年龄性别遗传因素病人的饮食习惯空腹程度肠道菌群状况以及其他药物应用情况等cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数也与药物吸收的数量有关
2. 在新药的研究中很少使用尿药浓度数据 法，某些药物体内血药浓度自动调节保持 恒定，无法用血药浓度测定，如钙制剂的 生物利用度研究，就不能用血药浓度法， 可以考虑尿药浓度数据法。
13
生物等效性评价方法
方差分析法 贝叶斯（Bayesian）分析法 韦斯特克（Westlak）分析法 双单侧 t 检验（Two one-side t test） （1-2α）%置信区间法 现多用计算机软件分析
如果两种药品不仅包含等量的相 同活性成分（例如是药物等效的）或 相同的治疗成分，同时如果在相同实 验条件下相同剂量施药时它们的吸收 速度程度没有显著的差别，则称这两 种药品生物等效。
7
评价生物利用度的方法
2.1 血药浓度法
2.1.1 绝对生物利用度：
其中AUC (为口服血药浓度--时间曲线下的面积 AUC (iv) 为静脉注射血药浓度--时间曲线下的面积 Dose (po)为口服剂量， Dose (iv)为静脉注射。
8
2.1.2 相对生物利用度：
其中AUC (T) 为试验样品曲线下的面积， Dose (T) 为试验样品剂量， AUC (R) 为标准制剂的曲线下的面积曲线下的积， Dose (R) 为标准制剂的剂量。
9
梯形法
上述生物利用度的计算中，均 需求曲线下的面积AUC，求AUC的 方法有多种，一般使用梯形法。将 血药浓度时间图分成几个梯形，计 算每个梯形的面积然后相加而得。
影响生物利用度的因素制剂因素药物的理化性质如粒径大小表面积溶解度溶解速度药物晶型等处方中赋型剂的性质与种类制剂工艺药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等生理因素病人的生理特点如胃肠道ph胃肠活动性肝功能和胃肠血液灌注速率等年龄性别遗传因素病人的饮食习惯空腹程度肠道菌群状况以及其他药物应用情况等cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数也与药物吸收的数量有关
2. 在新药的研究中很少使用尿药浓度数据 法，某些药物体内血药浓度自动调节保持 恒定，无法用血药浓度测定，如钙制剂的 生物利用度研究，就不能用血药浓度法， 可以考虑尿药浓度数据法。
13
生物等效性评价方法
方差分析法 贝叶斯（Bayesian）分析法 韦斯特克（Westlak）分析法 双单侧 t 检验（Two one-side t test） （1-2α）%置信区间法 现多用计算机软件分析
12.2生物利用度与等效性
人体生物利用度和生物等效性研究国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作做出部署，明确规定化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
1、生物利用度与生物等效性内涵生物利用度英文是bioavailability，简称BA，指的是药物的活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度：以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。
相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到必须对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
由于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来考察生物等效性，英文是Bioequivalence，简称BE。
因此，生物等效性的含义是：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
2、生物等效性研究目前，美国FDA、欧洲EMA和中国CFDA均颁布了生物等效性的指导原则。
目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。
按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法> 药效动力学研究方法> 临床比较试验方法> 体外研究方法。
第十六章生物利用度与生物等效性课件
一、血药浓度法
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
7
n 多剂量给药达稳态后采集一个时间间隔的血样进行 测定，计算该时间间隔内的AUC值。并 进行比较。
8
n 当原型药物及其代谢产物大部分(70%)以上 经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则 药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n 优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n 缺点：影响因素多，误差大， 应用少。
二、研究生物利用度的意义
n如：地高辛片剂
4
n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。
三、影响生物利用度的因素
n 包括剂型因素和生物因素
5
n 血药浓度法n 尿药浓度法n 药理效应法
四、生物利用度的研究方法
6
n 单剂量给药(常用)受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算AUC 、Tmax 、Cmax等参数， 估算生物利用度。
23
随机交叉试验设计n是目前应用最多最广的方法。n随机：即受试者的来源、分组和服药顺序 等均随机。n交叉试验：即同一受试者在不同时间分别 服用供试品和参比制剂。
24
l根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期 交叉( 2×2) 、三制剂三周期二重3×3拉丁方 交叉实验设计。
25
组别
A
B
C
D
E
F
周期
一、 受试对象的要求 年龄一般18~40岁。体重为标准体重。身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项 检查。试验期间,禁忌烟酒。试验前两周内未服用其他一切药物,同意签署知情同意书。
女
妇
人
康
成
者
健
康
试
以健受药以作用药
科
用
产
童
妇
儿
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
情况 生物利用度或生物等效性的研究,反映了
药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。
(2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产
品)。
以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要
1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药
生物利用度与生物等效性
生物利用度
生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。
生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度。
绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究
相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。
药剂等效性
药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。
要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间 相 对 标 准 偏 差 (RSD%) 小 于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20%
并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关
的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性.
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。
物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品
预防与治疗严重疾病的药物
这类药物的质量对治疗效果影响较大, 生物利用度上的差别,有时会带来严重 的后效浓度 的比值
治疗指数窄的药物制剂如苯妥英 钠，若生物利用度不一致,过高可 能引起中毒,过低可能达不到治疗 浓度
试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。
绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。
相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。
受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。
试验制剂与标准参比制剂
具体方案
受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。
整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:
根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。
有些国家市售非处方药物:其中包括
维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验
的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物
转变为非处方药物
评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 尿药浓度数据法
绝对生物利用度
相对生物利用度
梯形法
积分法
尿药浓度数据法（7个半衰期）
如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计
两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周
给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因
对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
水溶性低的药物
例如水溶解度低于5mg/ml的, 此类药物溶解少,如果剂型设计 不当或制剂处方设计不好,均能 影响生物利用度。
溶解速度慢的药物
溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。 也就是在整个吸收过程中,溶解速 度是限速步骤,药物剂型因素对这 类药物制剂生物利用度有显著的 影响
生物利用度(生物等效性)的实 验设计
研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析
研究对象
一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物)
服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。
有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。
此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低
通常需包衣或制成特殊剂型
有特殊理化性质的药物
如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物
赋形剂比例高的产品
如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响
免做生物等效性试验的药物
意义
它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容
药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。
有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax
药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。
药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供 直接的证明
目前实际要求进行生物利用度 的药物主要有
(1)新开发的药物产品,特别是口服 制剂。
(2)改变剂型的产品 (3)改变处方与工艺的产品(仿制产
品)。
以下几类药物,进行生物利用度 研究更有必要
1.预防与治疗严重疾病的药物 2.治疗指数窄的药物 3.水溶性低的药物 4.溶解速度慢的药物 5.有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药
生物利用度与生物等效性
生物利用度
生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。
生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度。
绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究
相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
当吸收速度的差别没有临床上的意义时, 某些药物制剂其吸收程度相同而速度不 同,也可认为生物等效。
药剂等效性
药剂等效性是指同一药物相同剂量制成 同一剂型,但非活性成分不一定相同,在含 量、纯度、含量均匀度、崩解时间、溶 出速率符合同一规定标准的制剂。
生物等效性与药剂等效性不同
二者的主要区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的
分析方法的指标与要求
测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。
要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间 相 对 标 准 偏 差 (RSD%) 小 于 10%, 浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20%
并提供分析方法的最低检测浓度。
单剂量给药计划
达峰时Tmax表示吸收的速度。 而峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关
的参数,也与药物吸收数量有关。Cmax太大, 超过最小毒性浓度,则能导致中毒。若Cmax达 不到有效浓度,则无治疗效果
生物等效性.
在相同实验条件下,给予相同剂量的药剂 等效制剂,它们吸收的速度与程度没有明 显差别的产品叫生物等效产品。
物 6.有特殊理化性质的药物 7.赋形剂比例高的产品
预防与治疗严重疾病的药物
这类药物的质量对治疗效果影响较大, 生物利用度上的差别,有时会带来严重 的后效浓度 的比值
治疗指数窄的药物制剂如苯妥英 钠，若生物利用度不一致,过高可 能引起中毒,过低可能达不到治疗 浓度
试验制剂应是中试以上规模生产出来的,国外 规定为大生产批量的10%或10万片以上的规 模。
绝对生物利用度研究,需选择静脉注射剂作为 标准参比制剂。
相对生物利用度或生物等效性的研究,可选用 已批准上市的、质量优良的同类剂型或相关剂 型产品为参比制剂。应该说明,上述已批准上 市系指国内经批准上市与国外产品经我国卫生 部门批准在我国上市的产品
受试者选择条件:年龄一般18~40岁,男性,体 重为标准体重, 受试者应经过肝、肾功能及心 电图等项检查,试验前停用一切药物, 试验期间, 禁忌烟酒。
受试者人数,可考虑12例。国外一般用24例。 新药研究到底选用多少例,应根据卫生行政部 门颁布的指导原则的规定确定,不得随意制订。
试验制剂与标准参比制剂
具体方案
受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。
整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:
根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。
有些国家市售非处方药物:其中包括
维生素类的保健用品; 经有关主管部门批准免作临床试验
的新的非处方复方制剂; 长期使用后安全系数大的处方药物
转变为非处方药物
评价(测定)生物利用度的方法.
血药浓度法 尿药浓度数据法
绝对生物利用度
相对生物利用度
梯形法
积分法
尿药浓度数据法（7个半衰期）
如试验制剂与参比制剂两种进行比较则采用双 处理、两周期随机交叉试验设计
两周期间称洗净期,一般相当药物10个半衰期, 通常一周
给药剂量一般应与该制剂临床治疗剂量一致, 且被试验制剂与标准制剂总剂量应相等。如非 临床治疗剂量,应提供剂量设置的足够依据。 若剂量不等应说明原因
对非线性动力学的药物要用两个不同剂量进行 试验
水溶性低的药物
例如水溶解度低于5mg/ml的, 此类药物溶解少,如果剂型设计 不当或制剂处方设计不好,均能 影响生物利用度。
溶解速度慢的药物
溶解速度慢的药物,用法定方法在 30min内溶解少于50%的药物。 也就是在整个吸收过程中,溶解速 度是限速步骤,药物剂型因素对这 类药物制剂生物利用度有显著的 影响
生物利用度(生物等效性)的实 验设计
研究对象 试验制剂与标准参比制剂 分析方法的指标与要求 单剂量给药计划 单剂量试验结果处理 生物利用度的计算 多次给药计划 结果处理 结果统计分析
研究对象
一般在人体内进行。应选择正常、健康的自愿 受试者,受试者应在各种条件一致的情况下进 行。(个别毒性大的药物如抗癌药,可以采用动 物)
服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。
有胃肠道中生物转化或在胃肠 中不稳定的药物。
此类制剂若设计不好，常造成生物 利用度低
通常需包衣或制成特殊剂型
有特殊理化性质的药物
如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响 吸收的药物
赋形剂比例高的产品
如赋形剂与活性成分之比为5:1的情 况。因为赋形剂多,有时对主药会产 生一定的影响
免做生物等效性试验的药物
意义
它是药物制剂质量的重要指标,是新药开 发与研究的基本内容
药典及部颁标准收载的药物,改变剂型而 不改变给药途径,测定生物利用度有更重 要的意义,可以免作临床验证。
有些药物临床指标不够明确而生物利用 度的测定更显重要。
AUC Tmax Cmax
药物血药浓度-时间曲线下的面积AUC与药物 吸收总量成正比,因此它代表药物吸收的程度。