生物碱的碱性旋光性和溶解性精品PPT课件
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之后，美国FDA及其他国家逐渐以法律形式确定上市药物必须标明旋 光性的相关说明。
反应停（halidomide，α-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米 ）
镇静作用
H
O OH
N
O
NR
H
O
N
O H
O
SN
O
O
结构决定性能
强烈致畸作用
生物碱旋光性小结
含有手性碳原子的生物碱，由于分子不对称性而具有旋光性。 生物碱的旋光性受PH、溶剂、温度、浓度等因素影响。 如：烟碱(尼古丁) 中性溶液——左旋光性
比较下列化合物的碱性
旋光性
•天然产物往往具有旋光性 •旋光性物质的物理性质除旋光性以外几乎相同；其化学性质除在生化 反应或与旋光试剂作用以外几乎相同
多巴的生理活性
CH 3O
CH 3CO O
NHCO 3 CH CH 2 H
COOH
S-(－) 多巴 抗震颤麻痹作用，治疗帕金森氏症
COOH
C3H O
士的宁 Pka=8.2
胍基生物碱呈强碱性。PKa＝13.6
胍质子化后形成季铵离子，呈强共轭，体系稳定性大（共轭酸 的高度共振稳定性，使共轭酸稳定，Ka小，Pka大，碱性强）
③ 酰胺型
O
O O
Me N
O
N
Me
NC O
R
O
N
胡椒碱 Pka=1.42
N
Me
N
咖啡因 Pka=1.22
（3）空间效应
氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子 难于接近氮原子，碱性减弱。 小基团引入，只破环P—π共轭， 大基团：破坏共轭加空间阻碍 碱性增强
酸性溶液——右旋光性
氯仿溶液 麻黄碱
水溶液
左旋体 右旋体
多数左旋体呈显著生理活性，右旋体无或很弱。 但也有少数生物碱与此相反，如：
Pka =5.2
Pka =10.4
Pka1 =8.2 Pka2 =3.4
吐根碱
ΔpKa = 0.89
金雀花碱 ΔpKa = 8.1
C.共轭效应 氮原子孤电子 电子基团
氮原子孤电子对处于P—共轭体系时，通常碱性减弱。 常见P—共轭效应的三种类型：
苯胺型、烯胺型、酰胺型
①苯胺型
Pka1=1.76 Pka2=7.88
H 3C
PKa＝4.39 PKa＝5.15 PKa＝4.81 PKa＝2.93
空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。
莨菪碱（pka9.65）
东莨菪碱 （pka7.50）
（4）分子内氢键
若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。 （指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）
和钩藤碱 Pka=6.32
胍 pKa 13.4
（2）季铵盐
（3）SP3杂化的脂肪胺
4.生物碱碱性的影响因素 （1）氮的杂化方式：
生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂化轨道中，其 碱 性强弱随杂化度升高而增强。碱性由强到弱的顺序：
常见类型化合物的碱性比较： 季胺碱>氮烷杂环>脂肪胺基>芳香胺>氮芳烯杂环>酰胺>吡咯>腈
比较下列化合物的碱性大小
3.碱性的强弱表示
pKa的值越大，其碱性就越强。而pKb的值越大，则酸性就越强
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本身接受质子的能力，
同时也取决于溶剂释放质子的能力。因此比较各种生物碱的强度，
必须固定溶剂。一般乙水（作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接受
质子的能力。
H 2O B BH BH B H
生物碱的旋光性、溶解性和碱性
演讲者：周诗灿
2015.01.07
生物碱的碱性
1.碱性的产生
2.生物碱的碱性
生物碱分子中含有氮原子，氮原子最外层电子结构中有一对未 共用电子，能与酸中的质子（H+）以配位键的形式结合成盐，所以 具有碱性。
生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密 度，若电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。
②烯胺型
R'
H+ R ' +
百度文库
NC C
NC C
R
OH- R
A（生物碱）
B（共轭酸）
R' NC C
R
C
仲烯胺（A）：共轭酸B极不稳定，平衡向C进行，碱性较弱； 叔烯胺 ( A ) ：共轭酸B较稳定，平衡向B进行，碱性较强。
氮原子不处在桥头，碱性强 氮原子处在桥头，碱性相对较弱
新士的宁 Pka=3.8
C2HH NHC3OCH
C3H CO
O
R-(+) 多巴 没有活性
（－）麻黄碱：具有收缩血管、松驰支气管平滑肌、兴奋中 枢的作用，活性强。
（＋）伪麻黄碱：有升压、利尿作用，且活性弱。
CH3 H NHC3H H OH
C 3 H H N3 HC HH O
（－）麻黄碱：
（＋）伪麻黄碱
非对映体
“反应停”事件: 1957年，德国，上市一种新药非巴比妥类镇静药---“ 反应停”（α-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米）。广泛用于妊娠反应，销往46 个国家，8000多例海豹肢畸形婴儿。
异和钩藤碱 Pka=5.20
①
胍基>
碱性强弱小结
+-
N OH >
季铵
N H>
仲胺
NH2 > N >
伯胺
叔胺
O
Ar-N H2 >
N
H
芳胺
酰胺
②供电——碱性↑ 诱导吸电——碱性↓ 共轭——碱性↓（胍基除外） 立体因素——碱性增强、降低（视结构而定）
③ 空间效应与诱导效应共存，空间效应主导 共轭效应与诱导效应共存，共轭效应主导
生物碱在水中碱性强弱顺序的比较：
胍基>季铵碱（pKa>11）>脂胺类、脂氮杂环类（pKa 8~11）>芳胺类、 芳氮杂化类（pKa 3~7）>两个以上的氮杂化类（pKa<3）>酰胺基
（1）胍基（最强碱）
— NH — C — NH2
胍基极易接受质子生成亚胺
NH2
共振稳定：对胍基而言，P—π共轭使胍基体系产生共 振效应，使亚胺盐更趋于稳定。
若氮原子处在稠环桥头，不易质子化，则碱性可能较弱。
H H
阿马林：pKa=8.15
B.诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，第一个氮 原子质子化后产生一个强的吸电基团—+NHR2，此 时对第二个氮原子产生两种碱度降低的效应，诱导效 应和静电场效应。
诱导效应通过碳链传递，链长，碱性降低小。 场效应通过空间直接作用，又称为直接效应，距 离远，降低小。
CN
氰基 SP， 中性
N
吡啶
NH
四氢异喹啉
N+ OH-
季铵碱
SP2，
SP3 ,
PKa 5.17 PKa 9.5 Pka>11.5
（2）电子效应
A.诱导效应（通过碳链传递）
氮原子附近取代基： 供电基团－－碱性增强 吸电基团－－碱性降低
比较碱性强弱
特别之处：氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性 若结构易于质子化，呈强碱性，如醇胺型小檗碱
反应停（halidomide，α-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米 ）
镇静作用
H
O OH
N
O
NR
H
O
N
O H
O
SN
O
O
结构决定性能
强烈致畸作用
生物碱旋光性小结
含有手性碳原子的生物碱，由于分子不对称性而具有旋光性。 生物碱的旋光性受PH、溶剂、温度、浓度等因素影响。 如：烟碱(尼古丁) 中性溶液——左旋光性
比较下列化合物的碱性
旋光性
•天然产物往往具有旋光性 •旋光性物质的物理性质除旋光性以外几乎相同；其化学性质除在生化 反应或与旋光试剂作用以外几乎相同
多巴的生理活性
CH 3O
CH 3CO O
NHCO 3 CH CH 2 H
COOH
S-(－) 多巴 抗震颤麻痹作用，治疗帕金森氏症
COOH
C3H O
士的宁 Pka=8.2
胍基生物碱呈强碱性。PKa＝13.6
胍质子化后形成季铵离子，呈强共轭，体系稳定性大（共轭酸 的高度共振稳定性，使共轭酸稳定，Ka小，Pka大，碱性强）
③ 酰胺型
O
O O
Me N
O
N
Me
NC O
R
O
N
胡椒碱 Pka=1.42
N
Me
N
咖啡因 Pka=1.22
（3）空间效应
氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，使质子 难于接近氮原子，碱性减弱。 小基团引入，只破环P—π共轭， 大基团：破坏共轭加空间阻碍 碱性增强
酸性溶液——右旋光性
氯仿溶液 麻黄碱
水溶液
左旋体 右旋体
多数左旋体呈显著生理活性，右旋体无或很弱。 但也有少数生物碱与此相反，如：
Pka =5.2
Pka =10.4
Pka1 =8.2 Pka2 =3.4
吐根碱
ΔpKa = 0.89
金雀花碱 ΔpKa = 8.1
C.共轭效应 氮原子孤电子 电子基团
氮原子孤电子对处于P—共轭体系时，通常碱性减弱。 常见P—共轭效应的三种类型：
苯胺型、烯胺型、酰胺型
①苯胺型
Pka1=1.76 Pka2=7.88
H 3C
PKa＝4.39 PKa＝5.15 PKa＝4.81 PKa＝2.93
空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。
莨菪碱（pka9.65）
东莨菪碱 （pka7.50）
（4）分子内氢键
若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。 （指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）
和钩藤碱 Pka=6.32
胍 pKa 13.4
（2）季铵盐
（3）SP3杂化的脂肪胺
4.生物碱碱性的影响因素 （1）氮的杂化方式：
生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂化轨道中，其 碱 性强弱随杂化度升高而增强。碱性由强到弱的顺序：
常见类型化合物的碱性比较： 季胺碱>氮烷杂环>脂肪胺基>芳香胺>氮芳烯杂环>酰胺>吡咯>腈
比较下列化合物的碱性大小
3.碱性的强弱表示
pKa的值越大，其碱性就越强。而pKb的值越大，则酸性就越强
生物碱的碱性强弱不仅取决于生物碱本身接受质子的能力，
同时也取决于溶剂释放质子的能力。因此比较各种生物碱的强度，
必须固定溶剂。一般乙水（作为酸）为溶剂来比较各种生物碱接受
质子的能力。
H 2O B BH BH B H
生物碱的旋光性、溶解性和碱性
演讲者：周诗灿
2015.01.07
生物碱的碱性
1.碱性的产生
2.生物碱的碱性
生物碱分子中含有氮原子，氮原子最外层电子结构中有一对未 共用电子，能与酸中的质子（H+）以配位键的形式结合成盐，所以 具有碱性。
生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子的电子云密 度，若电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。
②烯胺型
R'
H+ R ' +
百度文库
NC C
NC C
R
OH- R
A（生物碱）
B（共轭酸）
R' NC C
R
C
仲烯胺（A）：共轭酸B极不稳定，平衡向C进行，碱性较弱； 叔烯胺 ( A ) ：共轭酸B较稳定，平衡向B进行，碱性较强。
氮原子不处在桥头，碱性强 氮原子处在桥头，碱性相对较弱
新士的宁 Pka=3.8
C2HH NHC3OCH
C3H CO
O
R-(+) 多巴 没有活性
（－）麻黄碱：具有收缩血管、松驰支气管平滑肌、兴奋中 枢的作用，活性强。
（＋）伪麻黄碱：有升压、利尿作用，且活性弱。
CH3 H NHC3H H OH
C 3 H H N3 HC HH O
（－）麻黄碱：
（＋）伪麻黄碱
非对映体
“反应停”事件: 1957年，德国，上市一种新药非巴比妥类镇静药---“ 反应停”（α-苯肽茂二酰亚胺，塞利多米）。广泛用于妊娠反应，销往46 个国家，8000多例海豹肢畸形婴儿。
异和钩藤碱 Pka=5.20
①
胍基>
碱性强弱小结
+-
N OH >
季铵
N H>
仲胺
NH2 > N >
伯胺
叔胺
O
Ar-N H2 >
N
H
芳胺
酰胺
②供电——碱性↑ 诱导吸电——碱性↓ 共轭——碱性↓（胍基除外） 立体因素——碱性增强、降低（视结构而定）
③ 空间效应与诱导效应共存，空间效应主导 共轭效应与诱导效应共存，共轭效应主导
生物碱在水中碱性强弱顺序的比较：
胍基>季铵碱（pKa>11）>脂胺类、脂氮杂环类（pKa 8~11）>芳胺类、 芳氮杂化类（pKa 3~7）>两个以上的氮杂化类（pKa<3）>酰胺基
（1）胍基（最强碱）
— NH — C — NH2
胍基极易接受质子生成亚胺
NH2
共振稳定：对胍基而言，P—π共轭使胍基体系产生共 振效应，使亚胺盐更趋于稳定。
若氮原子处在稠环桥头，不易质子化，则碱性可能较弱。
H H
阿马林：pKa=8.15
B.诱导—场效应
生物碱分子中同时含有两个氮原子时，第一个氮 原子质子化后产生一个强的吸电基团—+NHR2，此 时对第二个氮原子产生两种碱度降低的效应，诱导效 应和静电场效应。
诱导效应通过碳链传递，链长，碱性降低小。 场效应通过空间直接作用，又称为直接效应，距 离远，降低小。
CN
氰基 SP， 中性
N
吡啶
NH
四氢异喹啉
N+ OH-
季铵碱
SP2，
SP3 ,
PKa 5.17 PKa 9.5 Pka>11.5
（2）电子效应
A.诱导效应（通过碳链传递）
氮原子附近取代基： 供电基团－－碱性增强 吸电基团－－碱性降低
比较碱性强弱
特别之处：氮杂缩醛(酮)生物碱的碱性 若结构易于质子化，呈强碱性，如醇胺型小檗碱