分子药理学-受体药理学

Resulting Actions "Fight-or-flight" reactions: constriction of blood vessels in the skin, digestive tract, a nd urinary tract; breakdown of glucose in the liver (releasing energy); decreased dig estive activity; contraction of smooth mus cle in the genital and urinary organs Decrease in insulin secretion, in platelets clumping, in the constriction of blood ves sels in the skin and intestines, and in the r elease of noradrenaline from nerves Increase in heart rate, in the force of heart contraction, and in secretion of renin (a ho rmone involved in the control of blood pre ssure) Dilation of smooth muscle in blood vessel s, airways, digestive tract, and urinary trac t; breakdown of glycogen in skeletal musc les (releasing glucose for energy)
Drugs Agonists: methoxamine, phenylephrine Antagonists: doxazosin, prazosin, tamsulosin, ter azosin Agonist: clonidine Antagonist: yohimbine
Adrenergic Alpha 2
Adrenergic Beta 2
Adrenaline aFra Baidu bibliotekd noradrenaline
受体理论（一）
1、受体占领学说 1933年，Clark提出：药物对受体有“亲和力”（aff inity），并以其亲和力和受体结合后产生效应，药 物的效应与受体的结合量成正比 1954年，Ariens提出“内在活性”（intrinsic acti vity）的概念：药物在占领受体后，其效应大小不仅 取决于亲和力，还取决于药物的内在活性 激动药：亲和力大，内在活性大 拮抗药：亲和力大，内在活性无 部分激动药：介于两者之间
受体的特性（三）
7、生物体内存在内源性配体 神经递质、激素、自体活性物质等 8、可调节性： 连续应用激动药：受体下调，脱敏 连续应用结抗药：受体上调，增敏
Receptor Adrenergic Alpha 1
Natural Agonist Adrenaline and noradrenaline
受体理论（一）
1、受体占领学说 药物作用的强度与药物占领受体的数量成正比。 有时药物无需占领全部受体，而仅需占领部分受体 就能产生最大效应，此时未被占领的受体称为储备 受体（spare receptor） 拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其最大拮抗 作用，因此储备受体的存在提高了机体对药物的敏 感性
受体动力学参数（一）
1．解离常数：KD = [D][R]/[DR] 反映D与R的亲和力，KD值大则亲和力低 2．亲和力（affinity）：K’=1/KD 反应药物与受体结合的能力 3．亲和力指数（pD2）: KD的负对数 pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K’)
KD越小，亲和力越大，pD2越大，效应越强
受体理论（四）
4、诱导契合学说 Koshland，当药物和受体接触时，诱导受体作 用部位的构象可逆性改变，影响相邻部位的酶 发生活性改变或生化反应，从而产生药理效应。 激动药：药物与受体结合形成新的构象， 并 且不牢固、易解离 拮抗药：结合不导致构象变化，结合稳定
受体药物相互作用
• 药物是受体的外源性配体，通过化学键结合， 包括离子键、氢键、范德华力和共价键等 1．药物和受体的结合和解离可逆 [D]+[R] [DR]→．．．→E 2．受体只有2种形式 [RT]=[R]+[DR] 3．药效是作用达平衡时测定的 4．药物效应（E）与结合受体数（DR）成 正比
受体研究的形成和发展
• 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α 和β两种类型的假设，1955年证实
• 1972年，Sutherland发现cAMP及其与肾上腺素 受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药 物与受体结合后产生效应之间的空白 • 70年代，确证N型乙酰胆碱受体的存在，而且 分离、提纯得到Ｎ胆碱受体蛋白
不仅使激动药的量效曲线右移，也降低Emax
少数拮抗药与受体共价结合，为不可逆拮抗 药，也能产生与非竞争型拮抗药类似的效应
二、间接作用拮抗药 通过间接的方式来降低内源性激动药对受体 的作用 例如利舍平通过抑制囊泡的摄取功能，以致 耗尽突触前神经末梢儿茶酚胺递质
受体的类型
根据靶细胞中受体存在部位的不同，一般把受体分 为两类： 一、细胞质膜受体： 水溶性配体难于穿过细胞质膜，其受体一般存 在于质膜，是镶嵌在细胞质膜中的整合蛋白质（或 称内在蛋白），肽链的疏水区段插入双层脂质中， 而亲水部分暴露在膜两侧，结合配体的结合位点位 于质膜外侧的肽链部分 二、细胞内受体： 脂溶性配体可以透过靶细胞质膜而扩散导细胞 浆或细胞核，其受体多存在于细胞浆或细胞核中。
受体的特性（一）
1、高亲和力 受体对其配体具有高度亲和力，表观解离常 数KD值通常在nmol/L水平 2、特异性： 受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、 空间构型、光学构象等均有关系 3、饱和性： 受体的数量是有限的
受体的特性（二）
4、可逆性： 配体与受体结合后可被其他特异性配体所置换， 因此会产生拮抗作用 5、区域分布性： 受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可 广泛分布于不同组织细胞 6、多样性： 同一受体可有多种亚型
• （1）竞争性拮抗药 大多数拮抗药以非共价键与受体结合，且结 合位点与激动药重，与激动药互相竞争与受 体结合，降低激动药与受体的亲和力，而不 降低激动药的内在活性。
使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应 不变，增加激动药的剂量，仍可使最大效应 保持在不用拮抗药时的水平（Emax不变）
• （2）非竞争性拮抗药 有些药物结合到受体的调节位点，使受体蛋 白变构，因而影响激动药与受体的结合，可 使激动药与受体的亲和力下降，内在活性也 降低
受体的概念
受体receptor是位于细胞膜或细胞内能识别相 应配体（ligand）并与之结合的一类物质。 化学本质：蛋白质 配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一 信使，包括神经递质、激素、细胞因子、抗原、 某些药物和毒物等。
识别和结合：即通过高亲和力的特异过程，识 别并结合与其结构上具有一定互补性的分子 传导信号：受体-配体相互作用可始动级联反 应，将细胞外的信号以另一种形式传递到效应 器 产生相应的生物效应
• 间接作用激动药作用的机制主要有： ① 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 ② 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 ③ 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁 药
拮抗药分类（antagonist ）
一、直接作用拮抗药 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活 性（α＝0）的药物，本身不产生作用，但可 拮抗激动药的效应 有些拮抗药对受体亚型也有选择性 可分为： （1）竞争性拮抗药（competitive anta gonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitiv e antagonist ）
第二章 受体药理学
受体研究的形成和发展
•1878年，Langley在研究阿托品和毛果芸香碱对猫唾液 腺的作用时，提出神经末梢或腺细胞中可能存在某种物 质 •1905年，Langley研究烟碱与筒箭毒碱对骨骼肌的作用 时，提出接受物质（receptive substance）的概念 •1908年，Erhlich提出receptor一词，“锁和钥匙”假 说 •1933年，Clark在研究药物与蛙心的剂量作用关系时， 发现具有结构特异性的药物，在很小的剂量即可产生生 物效应，从剂量-效应关系上定量地阐明药物与受体的相 互作用
（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内在活 性弱（α< 1）， Emax<完全激动药。
具有激动剂和拮抗剂的双重特性 单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时 存在时为拮抗剂 可能是由于部分激动药与受体的结合不完全 合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变 化
二、间接作用激动药 • 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的 激动作用，通常这种药物通过增加内源性配 体的水平或者延长内源性配体的作用时间
一、细胞质膜受体
根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质 等特点，细胞质膜受体可分为： ① 通道性受体 ② G蛋白偶联受体 ③ 催化性受体
受体动力学参数（三）
5. 效应力： 内在活性（intrinsic activity，α） 药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列 药物效应大小之比， 一般用0～1表示。 α越大，效能越大
作用于同一受体的药物分类
完全激动药 部分激动药 拮抗药
亲和力 强 强 强
效应力（内在活性） 强（α= 1） 弱（0α1） 无（α= 0）
受体理论（二）
2、二态学说 受体存在两种状态：失活态（R）和活化态 （R*），二者呈动态平衡 激动药与R*结合产生效应，并促进R向R*转 化 拮抗药与R的亲和力高，与激动药合用时， 效应取决于激动药-R*与拮抗药-R两种复合 物的相对比例 部分激动药与R和R*均有亲和力
受体理论（三）
3、速率学说 1961，Paton：药物的效应还取决于单位时 间内药物与受体接触的总次数，与药物占领 的受体数量无关 药理效应的强弱与形成这种结合物的结合速 率和解离速率成正比 激动药：结合速率快，解离速率快 拮抗药：结合速率快，解离速率慢 部分激动药：介于两者之间
Adrenaline and noradrenaline
Adrenergic Beta 1
Adrenaline and noradrenaline
Agonists: dobutamine a nd isoproterenol; Antago nists: beta-blockers, suc h as atenolol, metoprolo l Agonists: albuterol, isoe tharine, terbutaline; Antagonist: propranolol
受体动力学参数（二）
4. 药物效应（E）：与结合受体数（DR）成正比，一 般由实验直接求得 KD = [D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR]
[DR]/RT=[D]/(KD+[D])
若[D]=0，则E=[DR]=0，无效应产生 若[D]>>KD，则[DR]＝RT，E＝Emax，即达到最大效应 若[DR]/ RT=50%，即产生50％的最大效应（ED50）时，KD =[D]，也就是说， KD是产生ED50时的药物浓度值
激动药 agonist
1. 激动相应受体，既有亲和力又有内在活性 2. 量效曲线（LogD-E）呈S型 不同药物比较: （1）内在活性、效能（ Emax）看曲线高度 （2）亲和力强度看位置，靠左为强
激动药分类
一、直接作用激动药 直接与受体结合产生效应
许多激动药对不同的受体亚型有选择性
按内在活性不同，分为： （1）完全激动药：与受体有亲和力，也有很强 内在活性（α= 1） 用药到一定剂量可以达到与内源性配体达 到的最大功效的药物