脆性X综合症的致病机制
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1977年 脆性部位（FRAGILE SITE）定位于XQ27，脆性X综合 征因此得名
1991年 在XQ27.3附近成功克隆出脆性X综合征致病基因，命名 为脆性X智力低下基因1---FMR1
FXS
FXS候选基因 FMR1
FXS
FMR1（Fragile X Mental Retardation Gene 1）
FMRP蛋白
FXS
FMR1编码脆性X智力低下蛋白（FMRP），它是一种RNA结合 蛋白，存在于许多组织，以人脑组织海马区，皮质灰质部的浦肯 野氏细胞，表层及颗粒层神经元，睾丸组织精原细胞表达最强。 在哺乳动物大脑中，FMRP参与了4%左右的mRNA的选择性结 合，包括它自己的mRNA。
作用： FMRP是一种RNA结合蛋白，能够和特定的mRNA结合， 并将之从细胞核携带运输至细胞质特定的位置翻译，可以在细胞 核和细胞质之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制 剂，影响神经细胞突触的可塑性。
临床特征 2
• 特殊面容
颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大 • 巨睾：青春期后表现明显
临床特征 3
• 语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在
受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺 陷、典型口吃。
群体发病率：男性全突变率1：4000；女性全突变率1：6000-8000；男性前突 变携带者1:800；女性前突变携带者1:260
临床特征 1
• 智力障碍
男性患者大多数都表现为中度至重度智力障碍，这与甲基化嵌合体及 前突变/全突变嵌合体有关。
约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或 轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由 于X染色体差异性失活所致。
• 超过95%的脆性X综合征是由于 (CGG)n重复扩展的动态突变和异常甲基化
FMR1 而导致的FMRP蛋白合成减少或缺失所致，不到5%的患者是由于FMR1基
因的缺失突变或点突变而导致FMRP蛋白功能异常而致病。
• 12-41%的脆性X综合征患者中存在嵌合：
尺寸嵌合：体细胞中全突变与前突变嵌合、全突变与正常嵌合、全突变与缺失嵌合 甲基化嵌合：基因超甲基化与非甲基化嵌合
脆性X综合征 FMR1
PART ONE
疾病简介
脆性X综Leabharlann Baidu征
Fragile X Syndrome, FXS
概述
脆性X染色体：在Xq27~Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈 随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂。故称脆性部位(fragilesite)。
脆性X综合征，又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因智力低下综 合征（OMIM 300624），发病率仅次于21-三体综合征。
定位于Xq27.3，全长约38kb，由17个外显子和16个内含子组成；
5’端第一个外显子UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序 列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和 主要A位G于G基嵌因的入启模动子式和上第都一外存显在子区多域态；●性约，有6在0％其以上上的游基大因含约有2C5p0Gb岛p；处● 有其甲一基个化会C导p致G基岛因。沉默
• 神经内分泌功能障碍症状
出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现
• 其它: 斜视、癫痫（4-10岁发病，不频繁，易治疗）
临床特征 FXTAS
脆性X相关震颤共济失调综合征（FXTAS）
• 迟发的进行性小脑性共济失调，意向震 颤和认知能力衰退.
• 男性前突变携带者患FXTAS风险随年 龄增加而增加，女性患者少见
松、焦虑、注意力不集中等
10%
5%
0% 正常人群
前突变携带者
全突变携带者
临床特征
PART TWO
FXS的遗传基础 发病机制
发展背景
1943年 首次报道
1969年 在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系核型分析 中，发现均有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放 射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”并认为这种标 记X染色体与智力低下相关
CpG 岛甲 基化 否 否
否
是
稳定 性 稳定 不确 定
易扩 展
易扩 展
FMRP 致病性 表达
正常 ---正常 不致病
临床表现
女性
男性
正常 正常
转录 增加 翻译 减少
无表 达
FXTAS FXPOI
FXS FM Carrier
• 行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一
定技能；另一类则表现为欢快、好动、情绪烦躁，甚至行为暴躁。
• 自闭症样行为 如缺乏目光接触、触觉障碍和重复性动作，近1/3的FXS青少年患者表现出
不同程度的自闭症症状。
临床特征 4
• 结缔组织异常
皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等
FMRP蛋白
FXS
FMRP为71kDa的蛋白，且有几种剪接类型。
图中可见FMRP蛋白有三个RNA结合区域：8和10号外显子上各有1个 KH（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K homology）结构域， 15号外显子为一精-甘-精氨酸RGG结合box，蛋白区氨基末端RNA结合 区。其中还有一个核定位信号（NLS）和一个核输出信号(NES)，可以 穿梭于核与胞质之间。
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0% 50-59岁 60-69岁 70-79岁
80岁
不同年龄FMR1前突变男性携带者患 FXTAS的风险
临床特征 FXPOI
25%
脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI） 20%
15%
40岁前出现卵巢功能衰退的症状如闭经、骨质疏
(CGG)n动态突变
FMR1
• 正常等位基因： • 过渡区等位基因:也称”灰区” • 前突变等位基因: • 全突变等位基因：
n=5-44 n=45-54 n=55-200 n>200
动态突变比较
FMR1
FMR1 动
态突变 类型
正常
灰区
(CGG)n 重复数
5-44 45-54
前突变 55-200
全突变 200以 上
1991年 在XQ27.3附近成功克隆出脆性X综合征致病基因，命名 为脆性X智力低下基因1---FMR1
FXS
FXS候选基因 FMR1
FXS
FMR1（Fragile X Mental Retardation Gene 1）
FMRP蛋白
FXS
FMR1编码脆性X智力低下蛋白（FMRP），它是一种RNA结合 蛋白，存在于许多组织，以人脑组织海马区，皮质灰质部的浦肯 野氏细胞，表层及颗粒层神经元，睾丸组织精原细胞表达最强。 在哺乳动物大脑中，FMRP参与了4%左右的mRNA的选择性结 合，包括它自己的mRNA。
作用： FMRP是一种RNA结合蛋白，能够和特定的mRNA结合， 并将之从细胞核携带运输至细胞质特定的位置翻译，可以在细胞 核和细胞质之间来回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻译抑制 剂，影响神经细胞突触的可塑性。
临床特征 2
• 特殊面容
颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围大 • 巨睾：青春期后表现明显
临床特征 3
• 语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障碍，较差的听力和记忆力，有的患者在
受到刺激时，不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形式，有的还有轻度的发音缺 陷、典型口吃。
群体发病率：男性全突变率1：4000；女性全突变率1：6000-8000；男性前突 变携带者1:800；女性前突变携带者1:260
临床特征 1
• 智力障碍
男性患者大多数都表现为中度至重度智力障碍，这与甲基化嵌合体及 前突变/全突变嵌合体有关。
约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数表现为难以觉察的或 轻度的智力障碍，女性全突变携带者是否患病及患者智力障碍的差异是由 于X染色体差异性失活所致。
• 超过95%的脆性X综合征是由于 (CGG)n重复扩展的动态突变和异常甲基化
FMR1 而导致的FMRP蛋白合成减少或缺失所致，不到5%的患者是由于FMR1基
因的缺失突变或点突变而导致FMRP蛋白功能异常而致病。
• 12-41%的脆性X综合征患者中存在嵌合：
尺寸嵌合：体细胞中全突变与前突变嵌合、全突变与正常嵌合、全突变与缺失嵌合 甲基化嵌合：基因超甲基化与非甲基化嵌合
脆性X综合征 FMR1
PART ONE
疾病简介
脆性X综Leabharlann Baidu征
Fragile X Syndrome, FXS
概述
脆性X染色体：在Xq27~Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈 随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂。故称脆性部位(fragilesite)。
脆性X综合征，又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁的单基因智力低下综 合征（OMIM 300624），发病率仅次于21-三体综合征。
定位于Xq27.3，全长约38kb，由17个外显子和16个内含子组成；
5’端第一个外显子UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序 列中每9-10个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和 主要A位G于G基嵌因的入启模动子式和上第都一外存显在子区多域态；●性约，有6在0％其以上上的游基大因含约有2C5p0Gb岛p；处● 有其甲一基个化会C导p致G基岛因。沉默
• 神经内分泌功能障碍症状
出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现
• 其它: 斜视、癫痫（4-10岁发病，不频繁，易治疗）
临床特征 FXTAS
脆性X相关震颤共济失调综合征（FXTAS）
• 迟发的进行性小脑性共济失调，意向震 颤和认知能力衰退.
• 男性前突变携带者患FXTAS风险随年 龄增加而增加，女性患者少见
松、焦虑、注意力不集中等
10%
5%
0% 正常人群
前突变携带者
全突变携带者
临床特征
PART TWO
FXS的遗传基础 发病机制
发展背景
1943年 首次报道
1969年 在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系核型分析 中，发现均有一条长臂末端具随体样结构的C组染色体，并经放 射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色体”并认为这种标 记X染色体与智力低下相关
CpG 岛甲 基化 否 否
否
是
稳定 性 稳定 不确 定
易扩 展
易扩 展
FMRP 致病性 表达
正常 ---正常 不致病
临床表现
女性
男性
正常 正常
转录 增加 翻译 减少
无表 达
FXTAS FXPOI
FXS FM Carrier
• 行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一
定技能；另一类则表现为欢快、好动、情绪烦躁，甚至行为暴躁。
• 自闭症样行为 如缺乏目光接触、触觉障碍和重复性动作，近1/3的FXS青少年患者表现出
不同程度的自闭症症状。
临床特征 4
• 结缔组织异常
皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，关节脱位，二尖瓣脱垂等
FMRP蛋白
FXS
FMRP为71kDa的蛋白，且有几种剪接类型。
图中可见FMRP蛋白有三个RNA结合区域：8和10号外显子上各有1个 KH（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K homology）结构域， 15号外显子为一精-甘-精氨酸RGG结合box，蛋白区氨基末端RNA结合 区。其中还有一个核定位信号（NLS）和一个核输出信号(NES)，可以 穿梭于核与胞质之间。
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0% 50-59岁 60-69岁 70-79岁
80岁
不同年龄FMR1前突变男性携带者患 FXTAS的风险
临床特征 FXPOI
25%
脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI） 20%
15%
40岁前出现卵巢功能衰退的症状如闭经、骨质疏
(CGG)n动态突变
FMR1
• 正常等位基因： • 过渡区等位基因:也称”灰区” • 前突变等位基因: • 全突变等位基因：
n=5-44 n=45-54 n=55-200 n>200
动态突变比较
FMR1
FMR1 动
态突变 类型
正常
灰区
(CGG)n 重复数
5-44 45-54
前突变 55-200
全突变 200以 上