改善药物体外溶出方法- 副本

• 例：超微粉技术应用于六味地黄丸和愈风宁心 片的制备工艺中,由于植物药细粉的比面积及 细胞破壁率大大提高,加快药物的溶出, 与普 通粉碎技术工艺比较, 六味地黄丸和愈风宁心 片的溶出度提高了80%。 • 采用低温冷凝喷雾成液工艺制备丹那唑超微粉, 由于药物表面积增大, 与传统方法缓慢冷却聚 集粉比较, 药物溶出更快。
• 当原料本身无粘性或粘性不足时, 加入粘合 剂才能制成软材并制成硬度适宜的颗粒。如 果粘度过大, 制成的药片过硬, 不利于药物 从固体制剂中溶出。通过调整粘合剂的种类 和数量,可提高固体制剂中药物的溶出度。 • 例：在维生素B2 片的制备工艺研究中, 通过 改进处方, 以低浓度淀粉浆代替白糊精作为 粘合剂制粒, 结果, 片剂的溶出度比原来提 高了18 个百分点。有人将粘合剂16% 的淀粉 浆改为10% 的淀粉浆, 使头孢氨苄片的溶出 度由原来的53.16% 提高到93.198%。
浅谈提高药物体外溶出的方法
彭祥胜
影响固体制剂溶出的因素
1 配方———辅料的选择 辅料应为“惰性物质”,性质稳定,不与 主药发生反应,不影响主药含量测定,对 药物的溶出和吸收无不良影响。实际上, 辅料的理化性质是影响制剂质量的重要 因素,对制剂的性质甚至药效可产生很大 的影响,因此应十分重视辅料的选择。
1.1.1亲水性辅料
• 预胶化淀粉：它是淀粉经水解的产物,保 持了淀粉的形状,改善了其可压性、流动 性,不改变其崩解性,制成的片剂硬度、 崩解性都较好,释药速度快,有利于提高 生物利用度。
• 微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有 较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作 用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂 内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀 释剂、干燥黏合剂和崩解剂
1.1.3运用适宜的助流剂
• 微粉硅胶：即无定形SiO2 ,早期作为吸 附剂,吸水、吸油性能好。是带负电荷的 触变胶,很轻,每1 g其表面积为300 350m2 ,体积大。对带正电荷的药物,在 药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水 性很强的难溶性物质,通过毛细管作用来 辅助崩解。
• 硬脂酸镁：为白色细腻轻松粉末，比重 大，有良好的附着性，与颗粒混合后均 匀而不易分离，为最常用的润滑剂。本 品润滑性强，抗粘附性强，助流行差， 常与其他润滑剂配合使用。其为疏水物 用量过多能影响片剂的崩解时间或产生 裂片，应用这种疏水性润滑剂时可加入 适量表面活性剂如十二烷基硫酸钠克服 之。
• 甲基纤维素颗可在粒之外包上了一层亲水性的甲基 纤维素的“膜”使药物与水性介质的接触角有利于 药物的溶出 。 • 例：如己巴比妥有较强的疏水性,其接触角为88°, 在水中溶解度小。将50g 的己巴比妥结晶与3 %的甲 基纤维素溶液3ml 混合均匀,在50 ℃以下干燥,过筛 而制得颗粒,装入胶囊后,其溶出速率大大加快。经 测定,此时在己巴比妥颗粒之外包上了一层亲水性的 甲基纤维素的“膜”,使得己巴比妥与水性介质的接 触角由原来的88°降低到55°或52°,有利于己巴比 妥的溶出 。
交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)
• 为水溶性纤维素的醚,引湿性较大,由于 交联键的存在,不溶解于水,能吸收数倍 量的水膨胀而不溶化,具较好的崩解作用 和可压性 。 • 在制备单硝酸异山梨酯定时脉冲释放片 时发现,以CCMC—Na为崩解剂的速崩后颗 粒较细，可以有效提高其溶出度。
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工艺的影响
• 工艺对片剂溶出度的影响,一般工艺制成 的普通片剂普遍存在溶出性能差、生物 利用度低的问题,直接影响临床疗效,而 采用特殊工艺制成的药物溶出速率却大 大提高 。当配方相同,制备工艺不同时 也会对药物的溶出产生显著的影响。我 们可以从药物与辅料混合的方法、难溶 性药物制成固体分散物等方面改进制备 工艺,提高药物的溶出。
• 滑石粉：为白色或灰白色结晶性粉末， 比重大，抗粘性和助流性良好但附着性 急润滑性较差。一般用量为3%-6%。有人 实验证明滑石粉对硬脂酸镁的润滑作用 有干扰，所以最好不要同使用。滑石粉 为亲水物质，不妨碍片剂的崩解。
1.1.4添加表面活性剂
• 采用表面活性剂能降低药物界面张力的作用 增加片剂的润湿性,使水分借毛细管作用迅速 渗透到片芯起崩解作用,大大提高片剂的溶出 性。还能使固体药物与胃肠道体液间的接触 角变小，加速药物的吸收。
1.1.2采用亲水性粘合剂
• 在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料 包上一层亲水性的“膜”,改变疏水性药 物的表面性质,就可达到改善药物的溶出 性。
• 采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合剂制 成的颗粒,表面具亲水性,压片后水分易 湿润而渗入片Biblioteka Baidu内部,崩解快,有利于药 物的溶出。 • 例：利用PVP制成槲皮素固体分散体,使 槲皮素在水中的溶解度增加7 - 110倍
2.2混合
• 改变混合的工艺 药物与辅料的混合方 法。药物在辅料中分散面积大则溶出速 度快,同样的药物辅料,混合方法的不同 则会可能得到不同的溶出速度 。 • 例：如将利血平采用递加稀释法和将地 高辛和氢化可的松与20 倍量的乳糖混合 后球磨机研磨均取得了较好的效果。
2.3制粒
• 湿法制粒前将辅料加入到原料中制粒(内 加法) ,制粒后将辅料加入到干颗粒中混 合(外加法) ,以及将部分辅料加入到原 料中制粒部分辅料加入到干颗粒中混合 (内外加法) 。 • 例：几种淀粉加入方法对磺胺嘧啶片的 崩解溶出的影响,证明崩解溶出性能:外 加法> 内加法> 内外加法。
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粉碎
• 原辅料进行微粉化处理,使其达到一定的粒度,增加 表面积, 加快药物溶出, 提高药物溶出度〔混合后 主药含量更为均匀,制得的片剂更为细腻均匀。片剂 中有效成分的溶出速率也大为加快,同等重量的药物, 粒度越小,表面积越大,溶解越快,细粉比粗粉的绝对 生物利用度能提高20%。 • 还可将药物与辅料混合后粉碎,实现微粉化,降低药 物的表面自由能,减少药物细粒聚集等增加药物的溶 出 。
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压片
• 制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的 调节,压力的大小可改变片子的密度,使片剂的比表 面积、孔隙率和孔道率发生变化,从而影响药物的释 放。一般情况下,压力越大,片剂比表面积、孔隙率 及孔径减小,水分子进入片剂内部的速度变慢,崩解 时间延长。但比表面积并不总是随着压力的增大而 减小。一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力 (临界压力) ,在此压力之前加压,主要趋势是颗粒或 结晶的破碎,所以压力越大,片剂比表面积越大,吸水 速率快,一次崩解快,因而在压片时应着重于压力调 整在适宜的度上,以寻求最快的崩解。
交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)
• 流动性好,不溶于水,但引湿性极强。堆密度小, 比表面积较大,在片剂中分散均匀,加上强烈的 毛细管作用,水能迅速进入片剂中,促使网络结 构膨胀而产生崩解,崩解效果好。 • 例：在麝香保心分散片的制备中,采用PVPP为 崩解剂(2 /3内加, 1 /3外加) ,既保证了分散 片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分散 提高溶出。
• 羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为粘合剂可降低 药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地 改变片剂的二次崩解,从而显著提高溶出度。 一些采用淀粉浆作粘合剂进行湿法制粒的,则 溶出度明显不理想。 • 例：国内生产的复方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ) 原用淀粉浆制粒,改用HPMC后,溶出速率从20 分的40% - 50%上升至80% ,而国外某些厂家 的同类产品也仅为67%左右。
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选用优良的辅料
• 辅料的选择主要是指在处方中选用适宜的亲水性辅料, 增加药物的溶出。 • 疏水性药物表面与水性介质间的接触角大( > 90°) , 毛细管作用力反向,不易使水性介质渗入药物内部,从 而使药物难以发生崩解溶出。若在疏水性药物中适当 加入亲水性辅料,则有利于改善整个药物的亲水性,从 而使水性介质易渗入药物内部后发生崩解溶出。 • 近年来,在市场上也出现了不同类型的如具有毛细管作 用要求的辅料 • 下面就简单介绍一下能增加溶出的药用辅料
• 药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响,颗粒 度对药物的溶出性能起决定作用。颗粒的粒度、均 匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量 均匀度 。颗粒的粒度愈小,压出片的硬度愈大,而均 匀度、流动性好的颗粒,才能保证重量差异小,药物 含量分布均匀,颗粒的第二次崩解好,从而改善药物 的溶出性能。 • 采用一步制粒法、湿法混合制粒则可将混合、制软 材、分粒与滚圆制粒一次完成,制得的颗粒大小均匀、 外观园整,流动性好,干燥后可得近似球形的细小颗 粒,这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻,药物溶 出比较均匀,。 • 采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材, 挤压出颗粒,尤其是两侧的长条,制成的颗粒硬度较 大,崩解度、释放度、二次崩解均成问题。
聚山梨酯80
• 例：如0. 1 %聚山梨酯80 的加入可促进 非那西丁的溶出,浓度在0～0. 1 %的范 围以内,聚山梨酯80 的浓度愈高,溶出愈 快。
十二烷基硫酸钠
• 又名月桂醇硫酸钠（SDS，SLS ） • 醋酸泼尼松是一种肾上腺激素类药物， 系疏水性药物。一般采取提高片重的办 法，解决含量偏低的问题，但这种方法 会导致生产收率偏低，选用十二烷基硫 酸钠作为表面活性剂主料按100%投料 ， 成品收率达到99±2%
1.1.5选用优质崩解剂
• 崩解的作用机理有认为是膨胀作用,有认 为是毛细管作用,也有认为是湿润热作用, 取得共识的是膨胀和毛细管作用相结合。 不论是水溶性还是难溶性药物,其体外溶 出与片剂的崩解性能有直接关系,崩解快, 有助于制剂中药物的溶出。
羧甲淀粉钠(CMS2Na)
• 具有快速吸水膨胀的特点,膨胀率为200% 300% , 具有良好的崩解性和可压性,能大大 加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由 于CMS2Na内加时不能产生很好的崩解性,而其 在空气中又易吸潮,会降低其膨胀率,因而使 用前于80℃烘干。
• 十二烷基硫酸钠虽然是一个良好的固体制剂用辅料， 对于疏水性药物提高生产收率，溶出度，以及保持 片剂储存期内溶出度和崩解度稳定性有明显效果， 还可以与乙醇，HPMC、淀粉配合使用作润滑剂，效 果甚佳，但并非在所有药物制剂中有效，技术人员 曾经在氯霉素片中使用时发现，十二烷基硫酸钠不 能对该品溶出度有明显改善，但是具体原因未明， 还需进一步探讨；将其直接用于药物母粉的配制中， 加大用量，但效果不及将其溶于润滑剂中。另外， 由于十二烷基硫酸钠具有起泡作用，内服药物选用 时还宜控制使用量，避免用量过大使患者服用药物 后出现胀气、胃部不适等不良反应。
• 低取代羟丙基纤维素：有较强的亲水性、 膨胀性,吸湿性,同时具有较大的表面积 和孔隙率,可压性强,易成形,压制片外观 整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速 率高,是优良的崩解剂和黏合剂。
• 乳糖：可压性、流动性都很好,制得的片剂光洁美观, 释药速度快,对药物含量测定影响很小,对溶出度有 好处。国外90%以上片剂都采用乳糖作填充剂。 • 例：又如Allen 等人用一种高度脂溶性的药物(代号 RO - 03 - 4661) 作实验,本药物在水中的溶解度很 小,将其60 目细粉以及微晶化者分别装入胶囊作溶 出试验,证明其微晶化者的溶出性并不比普通粉末者 快多少,但加入乳糖却可显著地促进该药物的溶出。 其原理是亲水性辅料乳糖的加入,驱散了该药物粒子 表面的电荷,改善了药物的润湿性,增加了药物的溶 出。
• 硫酸钙：可压性、光洁性好,与其他辅料 间结合紧密,尤其是处方中有中药提取物 时,采用硫酸钙作填充剂时,不仅使颗粒 成型性改观,也利于中药片的崩解 。
• 处方中应避免使用糊精,糊精在水中的水 解不均匀,不稳定,影响溶出,对某些药物 有吸附作用,尤其对于某些小剂量药物, 糊精的吸附作用会严重干扰主药的含量 测定。从溶出度角度,处方中凡用糊精, 工艺用摇摆式颗粒机的,其溶出度不同程 度受到影响。
立崩（超级羧甲淀粉钠）
• 其在片剂生产中，主要体现其优良的崩 解性能。羧甲淀粉钠是片剂生产中常用 的崩解剂，它的吸水膨胀倍数达到12， 而“立崩”的吸水膨胀倍数可达到25， 片剂中加入本品可迅速吸水溶胀，大大 缩短的崩解时限，促进了药物溶出，提 高药物的生物利用度。本品具有较强的 亲水性能，尤其适用于疏水性药物的崩 解剂。