药化 药物构效关系

1、局麻药的构效关系：亲水性胺基部分通常为叔胺结构，即保证药物分子具有

一定水溶性以利转运，也提供了与钠离子通道受点部位结合的结构基础。局麻药的亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。局麻药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障，因此对脂溶性的要求与全身麻醉药不同。局麻药作用于神经细胞膜上钠离子通道内口，必须有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位。而为了保持较高的局部浓度，维持相当长的作用时间，药物的脂溶性又不能太大，否则将易于穿透血管壁，被血流带走，使局部浓度很快降低。因此，局部麻醉药的亲脂性部分和亲水性部分必须保持适当的平衡。

局麻药的亲脂性芳环上给电子取代基可增强活性，吸电子取代基则相反。

2、他汀类药物的构效关系：1、亲水性部分:3，5二羟基戊酸或其内脂是活性必

需基团，含内脂结构的化合物须在体内经酶水解活化为3，5二羟基戊酸起效，3，5二羟基必须为顺式结构，3，5位碳的绝对构型必须与美伐他汀和洛伐他汀相同，为r型，如构型发生改变则可致活性急剧下降。2、连接基为两个碳原子长度，以乙基或乙烯基为最佳，改变两个碳的距离会使活性降低或消失，当环系为氢化奈环或杂环时，连接基非双键结构对活性有利，而对其他环系时，则连接基引入双键对过活性有利，且必须为反式，顺式则活性显著下降。

3、疏水性部分多为疏水性平面

4、在刚性结构二羟基戊酸侧链的邻位引入异

丙基或环丙基等烷基，可增加活性。

3、苯氧烷酸类药物的构效关系：1、分子中羧基或易与水解的脂基是这类药物

活性必需2、脂肪酸部分的季碳原子不必需，双甲基取代降脂作用最强，但只有一个烷基取代基时也有过活性。3、芳环部分保证药物的亲脂性，增加芳环，活性增强4、啊法碳原子上再引入其他芳基或芳氧基取代的化合物能显著降低三县甘油的水平5、芳基与羧基之间的氧以硫代替，可以提高降血脂活性

4、b受体阻断药：芳香环取代基的位置对b受体亚型的选择性存在一定的关系，

2，4或236取代，活性最佳，引入酰氨基时，b阻断作用减弱，但对b1受体的选择性增加，如啊替洛尔，4位醚基时，为选择性b1受体阻断剂，如美托洛尔，在苯环引入极性的甲磺酰胺基或乙酰胺基可降低脂溶性，减小副作用。

2、苯乙醇胺类羟基侧链b碳为r型时，有较强的b受体阻断作用，r型则b

受体阻断活性大大降低甚至消失。3、中间连接部分的氧以硫、次甲基或氮甲基取代，b受体阻断减弱4、取代氨基部分为仲胺，烷基为叔丁基和异丙基取代时活性最强，碳原子数小于3或为叔胺时，活性减弱。5、芳氧丙醇胺类通过醇羟基或醚基与氮原子上的氢形成双氢键，使芳氧丙醇胺类的结构具有一定的刚性，氮原子与芳环之间的距离符合使芳氧丙醇胺类药物与受体间的契合的空间要求。而苯乙醇胺类与氮原子上的氢则只能形成单氢键，使分子具有一定的柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定的可变性。前者与b受体契合程度要比后者高，，导致芳氧丙醇胺类对b受体阻断作用比苯乙醇胺类强。

5、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物：p248福辛普利为前药，经肠壁和

肝脏的脂酶催化，形成过活性的福辛普利拉而发挥作用。结构中的酰氧烷基可改善脂溶性，提高生物利用度。马来酸依那普利是依那普利那的乙酯类前体药物。

6、钠离子阻滞药分类代表药：1IA类抗心律失常药，硫酸奎尼丁，盐酸普鲁卡

因胺2IB类抗心律失常药，利多卡因，美西律，妥卡胺3IC类抗心律失常药，

普罗帕酮，氟卡尼p259

7、强心苷类构效关系：化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。苷元具有淄体

的基本骨架，但其稠合方式与淄体激素类不同，强心苷的稠合方式为：环a/b、c/d为顺式稠合，环b/c为反式稠合，而淄类激素则为环a/b顺或反式稠合，环b/c，环c/d为反式稠合。强心苷这种稠合方式决定其分子形状呈u型。糖苷基的立体结构对活性影响较大。P271

8、利尿药和抗尿失禁药化学结构p278噻嗪类：1、噻嗪类药物2位上的h由于

受1位磺酰胺基强吸电子作用而显酸性，2位烷基取代也可减少整个分子的极性，延长其作用时间2、3位引入亲脂性基团可明显增加利尿活性3、3，4位双键饱和利尿作用增强4、6位的吸电子基团有利于利尿作用，以氯原子和三氟甲基取代最佳5、7位的磺酰胺基被置换或除去，不易引起酸碱平衡混乱p284

9、苯氧乙酸类构效关系:1、当氧乙酸基位于啊法，背他不饱和酮基的对位，氯

或甲基位于苯环的2，3位时利尿活性最强2、h原子位于烯烃碳的末端有利于提高利尿活性

10、解热镇痛药p298

11、非淄体抗炎药构效关系表明，4位碳原子上氢原子的存在，使得整个分

子保持一定的酸性，是3，5吡磋烷二酮类抗炎活性的发挥所必需的。但分子整体酸性增加，抗炎活性却降低，尿酸排泄作用增强。P304

12、抗痛风药：秋水仙碱主要的代谢产物是酰胺水解得到的伯胺衍生物，别

嘌呤的活性代谢产物是别黄嘌呤p321

13、组胺h1受体拮抗剂各个类的结构p326

14、抗溃疡药组胺h2受体拮抗剂：研究工作从组胺的结构改造开始，在改造

过程中，保留了组胺的咪磋环，改变侧链，对合成得到的大量组胺衍生物进行药理试验，发现侧链端基弧类私物有拮抗h2受体的作用，以后将侧链端基换成较弱的甲基硫脲，并将侧链增长为四个碳原子,得到咪丁硫脲，比最先得到的弧基组胺拮抗作用强100倍，选择性好，成为第一个h2受体拮抗剂，但口服无效，改造发现咪丁硫脲中的咪磋环的pka值为7.25大于未取代的组胺咪磋环，碱性较强，离子化倾向较大。如果在侧链引入吸电子基团，使咪磋环的pka值接近于组胺。把咪丁硫脲侧链中次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时咪磋环的5位接上供电子甲基得到药物甲硫咪脲最后得到西米替