医学ppt课件】人类疾病的生化与分子遗传学

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第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
发育阶段 血红蛋白类型 分子组成
胚胎
胎儿 成人
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
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2 2
2 2
2G 2
2A 2
2G 2
2A 2
22
22
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第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
A→T
镰状细胞贫血
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镰状细胞贫血
Hb AHb A ：正常
Hb AHb S ：携带者
轻度贫血
Hb SHb S ：患者:血管堵塞危象，
引起不同部位异常反映，另有
严重溶血性贫血及脾肿大。
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(二）地中海贫血
定义：由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降
低，造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫血。
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(二）地中海贫血 α地中海贫血 β地中海贫血
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1.α地中海贫血
❖ α链完全不能合成者，称为 0 地贫
❖ 尚有部分α链合成者，称为 ＋ 地贫
Types
Genotype Deletion Alpha protein
Hemoglobin Barts
0/0
－－/－－
0
HbH disease
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变
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移码突变
移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后 的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋 白。
HbWayne：α链UCC(138位)丢失一个“C”肽链延 伸到147位
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3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变
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整码突变
+/0
－/－－
25%
Mild anemia
A/0
/－－
50%
+/+
－/ －
Silent Carrier
A/+
/ －
75%
Normal
A/A
h /
100%
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Hb Barts：0/0 有很高的氧亲和力，组织严重 缺养胎儿严重水肿，导致自发性流产 或出生后死于严重水肿
单个碱基替换
目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是 由于DNA上的单个碱基发生置换(点突变)， 导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。
HbS (镰状细胞贫血) β链 6 GAG → GTG HbE(中国人比较常见) β链 26 GAG → AAG
谷氨酸 缬氨酸 谷氨酸 赖氨酸
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3、异常血红蛋白病发病机制
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终止密码突变 Hbα 141AA 142位为终止密码子
Hbβ 146AA 147位为终止密码子
例： Hb Constant Spring 病因：α珠蛋白142位UAA突变CAA
α链延长172AA
mRNA不稳定 α链合成减少 α+地中海贫血
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无义突变
mRNA可读密码
突变为终止密码
点突变
例如 Hb McKees-Rock
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
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β珠蛋白基因簇
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
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2.珠蛋白基因的表达
β珠蛋白基因 转录
m RNA前体
加帽 加尾 GT—AG法则
剪接
珠蛋白 m RNA
珠蛋白
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三、血红蛋白病的分子遗传学
肽链合成提前终止
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3、异常血红蛋白病例
➢ 镰状细胞贫血
镰 状 细 胞 贫 血 (sickle cell anemia) 是 因 β 珠 蛋 白 基 因 缺 陷 所 引起的一种疾病，为常染色体隐性 遗传(AR)。
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镰状细胞贫血
Sickle cell disease (HbS)
ຫໍສະໝຸດ Baidu
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Beta chain 6 Glu Val
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第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
α链(α和ζ) 由141个氨基酸残 基组成，非α链 (β, γ, δ和ε) 由146个氨基酸残 基组成。
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第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、 ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和 一对非α链组成6类血红蛋白。
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（一）异常血红蛋白
1.异常血红蛋白定义： 是由于血红蛋白基因的DNA碱基发生变化，
引起mRNA相应的碱基变化，从而导致珠蛋白的 结构发生异常。
1949年pauling发现第一种异常血红 蛋白（HbS)，现在世界上657种，国内60 多种。
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2、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基置换
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❖ Hb Lepore： 非α链由δ、β链连接而成
5’ δ
G A 1
β
3’
δ
βδ
β
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融合基因
❖ Hb Lepore： 非α链由δ、β链连接而成
Anti Lepore
Lepore
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3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变 ➢ 融合基因 ➢ 终止密码突变 & 无义突变
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第九章 生化遗传学
第一节 血红蛋白病 第二节 血友病 第三节 胶原蛋白病 第四节 酶蛋白病
生化遗传学 ( biochemical genetic )
研究遗传物质的性质，以及遗传物质 对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节 的控制。
分子病是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。
酶蛋白病是遗传性酶缺陷所引起的疾病。
血红蛋白病：是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成
异常所致的疾病。 ➢ 异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin)：由于
珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结 构和功能异常导致的疾病。
➢ 地中海贫血(thalassemia)：由于珠蛋白基因缺 失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。
Percentage of globin synthesis(%)
100
80 ζ ε
60 40
α 20 γ β
024
α
6 8 9 Birth 2 3 4
Months
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δ 68
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第一节 血红蛋白病
二、珠蛋白基因的结构及表达 α珠蛋白基因簇
人类珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
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α珠蛋白基因簇
16p13.11-p13.3
整码突变：指密码子的三个碱基 同时缺失或插入。
Hb Grady：
α 链 第116 位 脯氨 酸 后插 入 了苯丙 -苏 - 脯
（Thr-Pro-Phe），以后的氨基酸都是正常
的。
（染色体的错误配对）
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3、异常血红蛋白病发病机制
➢ 单个碱基替换 ➢ 移码突变 ➢ 整码突变 ➢ 融合基因
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融合基因