第十章新农药的研究与开发

第十章新农药的研究与开发

正如第一章中所述，我们强调有害生物综合治理（IMP），提倡尽量采用非化学防治的办法，但就当今社会

的需求和科学的发展而言，在目前及今后一个相当长的历史的需求和科学的发展而言在目前及今后个相当长的历史时期，化学防治在IMP中仍然占主导地位，农药仍然是植物

保护主要的物质基础。

保护主要的物质基础

农药是动态发展的特殊商品，新品种总要不断地取代老品种，以适应农业生产的发展和社会的需求。特别是20世纪品种以适应农业生产的发展和社会的需求特别是

80年代以来，全社会对农药的属性提出了更为苛刻的要求，简单说来就是生物活性高、对非靶标生物安全、和环境相容性好。因此，新农药的研究与开发始终是农药科学和农药企业发展的原动力。

我国在加入后为了应对知识产权保护的新情况

WTO后，为了应对知识产权保护的新情况，及时调整了我国农药产业的发展方针，逐渐由仿制转向创制。到目前为止，已有20余个我国自主开发的新农药获得临时登到目前为止已有

记，标志着我国新农药的研发已进入一个崭新的阶段。

新农药的研究与开发是一项复杂的系统工程，涉及化学、新农药的研究与开发是一项复杂的系统工程涉及化学化工、生物、农学、医学和环境科学等众多学科，需要多学科的专家分工协作，按照严密组织的工作程序，进行系统的研究和试验。新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段。在研究阶段，主要目的是从大量的化合物中筛选出新的农药活性化合物，发现先导化合物，经结构优化，筛选供开发的候选化合物。在开发阶段，则主要是对候选化合物进行开发试验和安全性评价，最后选定农药新品候选化合物进行开发试验和安全性评价最后选定农药新品种，进行工业化开发并商业化。

第一节化学合成与工艺研究

一、先导化合物的发现和优化

先导化合物的发现和优化

选定正确的先导化合物，是新农药研究与开发的核心环节。创制一个新的农药品种要耗费上亿美元的巨额资金，但节创制个新的农药品种要耗费上亿美的巨额资金但这些经费大部分花在后期的开发阶段。如果在前期研究阶段能正确选定先导化合物则有可能用相对少的人力和资金投能正确选定先导化合物，则有可能用相对少的人力和资金投入，就能使新农药开发成功。相反，如果选错了先导化合物，则会导致后期开发失败而造成人力和资金的巨大浪费因此，则会导致后期开发失败而造成人力和资金的巨大浪费。因此，发现和选定先导化合物对于提高开发成功率和节约开发成本有重大意义。

所谓先导化合物（lead compound），是指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，结构的发展潜力可以用作起始研究模型经过结构优化开发出受专利保护的新农药品种。发现先导化合物的主要途

径有：

（一）随机筛选（Random screening）

g

这种途径的基础是直接针对作物的害虫、病原物和杂草，活体筛选供试化合物的可能活性用这种方法发现的活性化活体筛选供试化合物的可能活性。用这种方法发现的活性化合物完全是依靠机遇，化合物活性和生化机制是不可预测的。例如除虫脲和其它苯甲酰苯基脲类化合物是以敌草腈和敌草隆化学结构为基础设计的除草剂结构而合成的然而在活性隆化学结构为基础设计的除草剂结构而合成的，然而在活性筛选中却意外地发现了它独特的杀虫活性。

近年来，随机筛选的重点放在具有新颖化学结构的化合

物方面，特别是：①在分子中引入过去农药分子中少见的元

素，如氟、硅、锡等原子或基团，特别是含氟基团的引入，

往往可明显提高活性，近年来获得很大成功。②新型杂环化

合物。由于杂环化合物结构多种多样，潜力很大，有些杂环合物由于杂环化合物结构多种多样潜力很大有些杂环

可能有独特的作用机制和意想不到的生物活性，近年来同样

获得很大成功。

随机筛选的优点是思路广阔，发现新颖化学结构及新型

生物活性的机会较多。缺点是工作量大，相对成功率很低，生物活性的机会较多缺点是工作量大相对成功率很低特别是进入20世纪80年代以来，靠随机筛选发现新的先导化合物是越来越困难了。尽管如此，这种方法仍是目前采用的创制新农药的基本方法。

（二）类推合成(Analogue synthesis)

类推合成即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成，类推合成即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物，这样合成出来的化合物就是模仿分子（me-too molecules）。这种来的化合物就是“模仿分子”（me too）这种途径在磺酰脲类除草剂、三唑类杀菌剂、有机磷类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂的开发中获得普遍成功这种办法最省拟除虫菊酯类杀虫剂的开发中获得普遍成功。这种办法最省时省力、投资小、收益大，但很难发现有新的作用机制的新型先导化合物。

（三）天然产物模型(Bioactive natural product model)天然产物作为一种途径即从天然存在的化学品中获得具

有生物活性的先导化合物。如从沙蚕中获得杀虫先导化合物

沙蚕毒素，然后进行类推合成开发出杀螟丹、杀虫双、杀虫

单、杀虫磺、杀虫环等。最有名的当然是从天然除虫菊中发

现除虫菊素这样的杀虫先导化合物，然后类推合成，开发出现除虫菊素这样的杀虫先导化合物然后类推合成开发出

当今几十个高效拟除虫菊酯类杀虫剂品种。天然产物毒扁豆

碱通常认为是合成稳定的氨基甲酸酯类杀虫剂的先导化合物，

从而经设计改造合成了西维因、速灭威、异丙威、害扑威、

克百威和涕灭威等。

从天然产物模型发现先导化合物有利的一面是天然产物可提供多种新颖独特的分子结构，筛选的范围较广，成功率较高，可提供多种新型的作用方式。以杀虫活性物质为例，较高可提供多种新型的作用方式以杀虫活性物质为例

除对昆虫的毒杀作用外，还可能有忌避作用、抗产卵作用、拒食作用、干扰生长发育、影响行为控制等作用。天然产物本身有较好的环境相容性。但也有不利的一面，许多天然产物的化学结构过于复杂，用作先导化合物进行模拟合成或结构优化时难度较大；许多天然产物在生物体内含量甚微，显示的生物活性不高，增加生物筛选的困难，容易漏筛；许多天然产物以多组分混合物形式存在，相当一部分对光和热不天然产物以多组分混合物形式存在相当部分对光和热不稳定，给有效成分的分离和结构鉴定带来困难。但总体来说，天然产物模型是发现先导化合物的重要途径，近20年来直

年来一直是农药化学研究的热门课题。