成纤维细胞生长因子的信号通路概要

中国组织工程研究 第20卷 第15期 2016–04–08出版
Chinese Journal of Tissue Engineering Research April 8, 2016 Vol.20, No.15
ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
2255 ·综述·
www.
CRTER .org
苏钰涵，女，1986年生，内蒙古自治区人，汉族，医师，内蒙古医科大学在读硕士。

通讯作者：翁立新，硕士，教授，研究生导师，内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医科大学附属医院病理科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050
中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2016)15-02255-10 稿件接受：2016-02-09
成纤维细胞生长因子的信号通路
苏钰涵1
，杜 华2
，牛广明3
，王 静4
，翁立新1，2(1
内蒙古医科大学病理教研室，内蒙古自治区呼和浩特市 010059；内蒙古医
科大学附属医院，2病理科，3影像科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050；4
内蒙古包头市第四医院ICU ，内蒙古自治区包头市 014030)
引用本文：苏钰涵，杜华，牛广明，王静，翁立新. 成纤维细胞生长因子的信号通路[J].中国组织工程研究，2016，20(15):2255-2264. DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.018 ORCID: 0000-0002-2684-4178(翁立新)
文章快速阅读：
文题释义：
成纤维细胞生长因子：成纤维细胞生长因子可以由内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌。

它的作用是促进内皮细胞的游走和平滑肌细胞的增殖，不能使平滑肌细胞游走。

能够促进新血管形成，修复损害的内皮细胞。

成纤维细胞生长因子被认为是病灶形成促进因子，但从修复角度看它也有有利的一面。

成纤维细胞生长因子亚科：分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维细胞生长因子的5亚科，内分泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科。

摘要
背景：在最早的胚胎发育阶段和器官形成期间，成纤维细胞生长因子家族成员的功能是维持祖细胞并介导祖细胞的生长、分化、存活和形态。

成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。

目的：总结并讨论成纤维细胞生长因子信号通路对组织和器官的作用。

方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI ：2010至2016年)和Medline 数据库(2000至2016年)，检索词分别为“成纤维细胞生长因子，信号通路”和“Fibroblast growth factor ，signaling pathway ”语言分别设定为中文和英文。

全面阐述成纤维细胞生长因子的信号通路的研究进展。

结果与结论：①共纳入47篇文献；②哺乳动物成纤维细胞生长因子家族的信号是由18个分泌蛋白组成，这18个分泌蛋白与4个信号酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体相互作用；③成纤维细胞生长因子配体与受体的相互作用是由蛋白质或辅助因子蛋白多糖和胞外结合蛋白来调节的；④活化的成纤维细胞生长因子受体使特定的酪氨酸残基磷酸化，调节与细胞质接头蛋白、RAS-MAPK 、PI3K-AKT 、磷脂酶C γ和STAT 细胞内信号通路的相互作用，4个结构相关的细胞内非信号的成纤维细胞生长因子相互作用来调节电压门控钠离子通道；⑤结果说明，成纤维细胞生长因子存在所有的组织和器官中，成纤维细胞生长因子信号通路异常与发育缺陷、损害对损伤的反应、导致代谢紊乱和癌症发病相关联。

关键词：
组织构建；组织工程；成纤维细胞生长因子；成纤维细胞生长因子受体；信号通路；Klotho 细胞；硫酸乙酰肝素蛋白多糖；成纤维细胞生长因子结合蛋白1；细胞外调节蛋白激酶；微小RNA ；肺动脉高压；原发性乳腺肿瘤；内蒙古自治区自然科学基金
主题词：
组织工程；成纤维细胞生长因子；肿瘤
基金资助：
内蒙古自治区自然科学基金(NJZY12151)
P .O. Box 10002, Shenyang 110180
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Su Yu-han, Studying for master’s degree, Physician, Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China
Corresponding author: Weng Li-xin, Master, Professor, Master’s supervisor, Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; Department of Pathology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China
The fibroblast growth factor signaling pathway
Su Yu-han 1, Du Hua 2, Niu Guang-ming 3, Wang Jing 4, Weng Li-xin 1, 2 (1Department of Pathology, Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Department of Pathology, 3Department of Radiology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 4Intensive Care Unit, Baotou Fourth Hospital, Baotou 014030, Inner Mongolia Autonomous Region, China)
Abstract
BACKGROUND: In the earliest stages of embryonic development and organ formation, fibroblast growth factor family members function as mediating the growth, differentiation, survival, and morphology of progenitor cells. Fibroblast growth factor mediates metabolic function, tissue repair and regeneration in mature tissues by reactivation of signal pathways.
OBJECTIVE: To summarize and explore the role of the fibroblast growth factor signaling pathway in tissues and organs.
METHODS: A computer-based online search was conducted in CNKI and PubMed databases by using the key words of “fibroblast growth factor, signaling pathway” from 2010 to 2016 and 2000 t o 2016, respectively to screen the relevant literatures. The language was limited to both Chinese and English. Research progress in the fibroblast growth factor signaling pathway was summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 47 literatures were included. Mammalian fibroblast growth factor family is composed of 18 secreted signal proteins which interact with 4 tyrosine kinase signal fibroblast growth factor receptors. Interaction of fibroblast growth factor ligand with the receptor is
regulated by a protein or cofactor binding proteoglycans and extracellular proteins. Activation of fibroblast growth factor receptor mediates interaction with cytoplasmic adapter protein, RAS-MAPK, and PI3K-AKT, phospholipase C γ and STAT signaling pathway by phosphorylation on a specific tyrosine residue. Four structurally related intracellular non-signaling fibroblast growth factors regulate the voltage-gated sodium ion channels by their interactions. Fibroblast growth factors exist in almost all tissues and organs, and developmental defects and abnormal activity of this pathway (destruction of organogenesis) is associated with damage response to injury, metabolic disorders and cancer.
Subject headings: Tissue Engineering; Fibroblast Growth Factors; Neoplasms
Funding: the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region, China, No. NJZY12151
Cite this article: Su YH, Du H, Niu GM, Wang J, Weng LX. The fibroblast growth factor signaling pathway. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(15):2255-2264.
0 引言 Introduction
在最早的胚胎发育阶段和器官形成期间，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor ，FGF)家族成员的功能是维持祖细胞并介导祖细胞的生长、分化、存活和形态。

成纤维细胞生长因子常在成熟的组织通过重新激活信号通路介导代谢功能、组织修复和再生。

文章以此总结并讨论成纤维细胞生长因子信号通路中对组织和器官的作用。

1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源 由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI ：2010至2016年)和Medline(2000至2016年)数据库，检索词分别为“成纤维细胞生长因子，信号通路”和“Fibroblast growth factor ，signaling pathway ”语言分别设定为中文和英文。

1.2 纳入和排除出标准
纳入标准：①与成纤维细胞生长因子信号通路机
制相关的文章。

②具有原创性的文章。

排除标准：①与本文内容无关的文章。

②重复类
研究。

1.3 文献质量评估 共检索到368篇文献，按入选标准筛选，并排除非脊索动物的肌肉发生类研究，成肌因子的非运动性调控类研究和重复性研究，最终共纳入47篇文章。

研究内容由3人独立提取并通过讨论解决分歧。

信息记录侧重成纤维细胞生长因子信号通路对组织和器官的作用方面的信息。

文献流程图见图1。

2 结果 Results
2.1 通路组分 哺乳动物的成纤维细胞生长因子家族中含有22个基因，并通过成纤维细胞生长因子酪氨酸激酶受体传递信号。

分泌的信号成纤维细胞生长因子基于生化功能、序列相似性和进化关系可以分为一些亚科：旁分泌的成纤维细胞生长因子的5亚科，内
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分泌的成纤维细胞生长因子的一个亚科，和细胞内成纤维细胞生长因子的一个亚科[1]。

成纤维细胞生长因子15和成纤维细胞生长因子19在脊椎动物中很可能是直系同源基因。

该直系同源基因在啮齿类动物被命名为成纤维细胞生长因子15，在其他脊椎动物命名为成纤维细胞生长因子。

文章称这些因子为成纤维细胞生长因子15/19。

2.1.1 典型(分泌)的成纤维细胞生长因子
成纤维细胞生长因子1亚科：该成纤维细胞生长因
子1亚科由成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2组成。

这些成纤维细胞生长因子缺少经典的分泌信号肽，但容易从细胞中通过细胞膜直接易位[2]。

易位的机理是认为它包含一个复杂的分子伴侣，其中包括突触结合蛋白1和钙结合蛋白S100A13。

成纤维细胞生长因子1和成纤维细胞生长因子2在某些细胞的细胞核中也被发现。

但成纤维细胞生长因子通过什么运输穿过细胞的机制知之甚少，但被认为是需要结合及活化细胞表面酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体，酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体需要将肝素作为辅因子与热休克蛋白90相互作用。

有些研究已经表明，细胞外成纤维细胞生长因子1穿过细胞膜，通过胞液移动，并进入细核。

成纤维细胞生长因子1的功能主要是调节细胞周期、细胞分化、存活和细胞凋亡成纤维细胞生长因子1是惟一的可激活所有的成纤维细胞生长因子受体剪接变异体的成纤维细胞生长因子。

成纤维细胞生长因子4亚科：成纤维细胞生长因子
4家族由成纤维细胞生长因子4，5，6组成。

本亚科的所有成员是都有可裂解的N 端信号肽的分泌蛋白，他们可作为细胞外蛋白质通过结合和激活成纤维细胞生长因子受体来调节生物学效应[3]。

这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc 部剪接变异体。

成纤维细胞生长因子7亚科：成纤维细胞生长因子
7家族由成纤维细胞生长因子3，7，10，22组成。

成纤维细胞生长因子3，7，10，22优先激活成纤维细胞生长因子受体2和成纤维细胞生长因子3和成纤维细胞生长因子10的Ⅲb 期剪接变异体，也激活成纤维细胞生长因子受体1的Ⅲb 期剪接变异体。

成纤维细胞生长因子8亚科：该成纤维细胞生长因
子8亚科由成纤维细胞生长因子8，17，18组成。

这个亚科的成员含有1个N 端裂解信号肽。

这些成纤维细胞生长因子激活成纤维细胞生长因子受体1-3和成纤维细胞生长因子受体4的Ⅲc 部剪接变异体。

成纤维细胞生长因子9亚科：该成纤维细胞生长因
子9亚家族包括成纤维细胞生长因子9，16，20。

这亚科没有典型的N 端信号肽，但含内部疏水序列，内部疏水序列的功能是作为一个非切割的信号，用于将信号传输到内质网。

这亚科具有独特的活化性能，活化除了成纤维细胞生长因子受体4和成纤维细胞生长因子受体1，2，3的Ⅲc 部剪接变体还活化成纤维细胞生长因子受体3的Ⅲb 族剪接变体。

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成纤维细胞生长因子15/19亚科(内分泌的成纤维细胞生长因子)：该亚科包括成纤维细胞生长因子15/19，
21，23[4]。

这些成纤维细胞生长因子独特之处在于，他们主要功能是作为内分泌因子，因而被称为内分泌成纤维细胞生长因子。

与典型的成纤维细胞生长因子相反，内分泌成纤维细胞生长因子与肝素结合具有非常低的亲和性。

降低了的肝素结合亲和力有助于从细胞外基质释放并允许这些成纤维细胞生长因子起内分泌因素的作用。

然而，内分泌成纤维细胞生长因子用一种成纤维细胞生长因子受体-依赖性的方式调节他们的生物学效应，但受体结合和激活不是肝素作为辅因子，内分泌成纤维细胞生长因子需要Klotho (可罗索)细胞家族的成员：αKlotho (Klotho 细胞)，βKlo tho 和Klotho-LPH 相关蛋白(KLPH)-这也被称为乳糖酶状的Klotho (LCTL)或γKlotho 。

αKlotho 和βKlotho 是有1个短的胞质域的< 1 000氨基酸的结构相关的单次跨膜蛋白。

成纤维细胞生长因子15/19和成纤维细胞生长因子21传递信号需要βKlotho [5-7]。

使用BaF3细胞或肌母细胞L6受体激活体外测定表明，成纤维细胞生长因子19可以激活成纤维细胞生长因子受体1c 、成纤维细胞生长因子受体2c 、成纤维细胞生长因子受体3c 和成纤维细胞生长因子受体4，而成纤维细胞生长因子21只激活成纤维细胞生长因子受体1c 和成纤维细胞生长因子受体3c [8]。

有体内研究表明，成纤维细胞生长因子21通过与成纤维细胞生长因子受体1和βKlotho 的相互作用直接调节肝细胞和脂肪细胞的代谢。

相比之下，成纤维细胞生长因子19，但不是成纤维细胞生长因子21，可激活成纤维细胞生长因子受体4，成纤维细胞生长因子19的功能是在肝细胞中作为增殖信号和作为胆汁酸合成的调节器，并已涉及到肝细胞癌的病因或进展[9]。

成纤维细胞生长因子23信号是通过成纤维细胞生长因子受体1c ，成纤维细胞生长因子受体3c 和成纤维细胞生长因子受体4，连同辅因子αKlotho 的激活而调节[10-11]。

2.1.2 细胞内的成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子11亚科 该亚科(成纤维细胞生长因子11、12、13、14)也被称为iFGFs 。

iFGFs 是不分泌的，并没有与指定的信号成纤维细胞生长因子受体相互作用。

iFGFs 与细胞质电压门控钠通道的羧基末端尾部(Nav)相互作用。

在成熟的神经元和可兴奋细胞如心肌细胞的通道发育和离子门控特性中，这种相互作用可能有助于调节在轴突初始段(Nav)通道的亚细
胞定位[12-14]。

2.1.3 成纤维细胞生长因子受体 成纤维细胞生长因子受体的配体结合亲和力和特异性的决定因素免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ，这些结构域之间的连接区域调节这4个成纤维细胞生长因子受体蛋白质与配体结合特异性[15]。

位于免疫球蛋白样结构域Ⅰ和Ⅱ之间的免疫球蛋白样结构域Ⅰ和酸性氨基酸序列(酸性盒)被认为能够抑制配体结合[16]。

成纤维细胞生长因子受体1-3产生两个额外的免疫球蛋白样结构域Ⅲ的主要剪接变体，称为Ⅲb 和Ⅲc 。

成纤维细胞生长因子受体b 和成纤维细胞生长因子受体c 剪接变体是配体结合特异性必不可少的决定因素。

成纤维细胞生长因子受体4的免疫球蛋白样结构域 Ⅲ是不可选地拼接。

在其他3个的成纤维细胞生长因子受体间，成纤维细胞生长因子受体2的选择性剪接在功能是上是最重要的。

成纤维细胞生长因子受体1拼接和配体结合特性与成纤维细胞生长因子受体2的相同，在发育过程中这两种受体常表现的功能是重复的。

成纤维细胞生长因子受体的其他剪接变异体也已经被确定。

例如，成纤维细胞生长因子受体1的cDNA 编码免疫球蛋白样结构域Ⅱ和Ⅲ产生分泌成纤维细胞生长因子受体结合结构域，可以在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。

一个成纤维细胞生长因子受体3剪接变异体的外显子8-10，其编码的跨膜(结构)域，已被确定在正常上皮细胞和某些肿瘤细胞系之间跳跃。

此剪接变体产生一个分泌的蛋白，而且它可以与成纤维细胞生长因子配体结合并在功能上抑制成纤维细胞生长因子受体信号。

分泌成纤维细胞生长因子的配体结合特异性已经与各种促有丝分裂试验和对成纤维细胞生长因子受体直接测量亲和力进行了比较，结果表明，成纤维细胞生长因子1是可激活所有受体剪接变异体的惟一配体[17]。

此分析还表明，成纤维细胞生长因子亚家族成员有着非常相似的结合受体的特异性。

成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2的可供选择的剪接变异体的表达以组织特异性的方式进行调节。

间质组织表达了成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2ⅢC 部剪接变异体，它们通常是被成纤维细胞生长因子配体活化，并且成纤维细胞生长因子配体在上皮细胞中表达，如成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8亚科成员。

相比之下，上皮组织表达成纤维细胞生长因子受体1和成纤维细胞生长因子受体2Ⅲb 的剪接变异体
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与配体(这里的配体通常在间充组织中表达)结合，如成纤维细胞生长因子7亚科成员。

这对成纤维细胞生长因子受体的可供选择的剪接变异体的间质表达和相互作用的成纤维细胞生长因子配体相互的表达，对许多器官的发育是必不可少的，特别是那些经历分支形态发生的如肺或唾液腺，并且如胚胎肢芽和皮肤的结构。

虽然互补信号的这种模式是对于一些器官的发育是至关重要的，但它不是通用的。

例如，选择性剪接的组织特异性调控对成纤维细胞生长因子受体3较不严格，其中2个剪接变异体是在上皮细胞类型中被发现。

成纤维细胞生长因子9亚家族，虽然主要是表达于上皮细胞中，但除了激活成纤维细胞生长因子受体1-3的Ⅲc 部剪接变体，其具有独特的能力是激活成纤维细胞生长因子受体3b 。

在一些上皮细胞类型中找到成纤维细胞生长因子10表达，如内耳发育中信号很可能就是以自分泌方式传到上皮细胞。

在体节形成中，成纤维细胞生长因子4和成纤维细胞生长因子8在间质体节中表达和传递信号，在新生体节中它们能抑制分化[18]。

2.2 调控途径
2.2.1 细胞外成纤维细胞生长因子相关辅因子和结合蛋白
硫酸乙酰肝素蛋白多糖：硫酸乙酰肝素蛋白多糖
对典型的成纤维细胞生长因子信号是一种有效的辅因子是目前公认的结论。

肝素在1985年被发现其可以增强成纤维细胞生长因子1的生物学活性。

并在1991年首次证明它可直接提升成纤维细胞生长因子受体结合力和活性。

硫酸乙酰肝素蛋白多糖可以独立与成纤维细胞生长因子和其受体相互作用，并且提出以协同增加1∶1成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体二聚体的亲和力，通过结合到一个裂口形态，这个裂隙是在成纤维细胞生长因子上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合位点和免疫球蛋白样结构域的N -末端区之间
[19]。

此1∶1∶1的成纤维细胞生长因子-硫酸乙酰肝素蛋
白多糖-成纤维细胞生长因子受体复合体导致构象变化，该构象变化使对称的2∶2∶2二聚体稳定。

成纤维细胞生长因子受体二聚化然后指导细胞内酪氨酸激酶结构域的并列和激活，随后是激活细胞内信号通路
[20]。

硫酸乙酰肝素蛋白多糖作为细胞外基质的一个
组成部分，还起到隔离成纤维细胞生长因子和调节其通过组织扩散有效地调节梯度的形状。

例如，成纤维细胞生长因子7结合亲和力的差异和成纤维细胞生长因子10对硫酸乙酰肝素蛋白多糖的结合亲和力的差异，在腺器官形成中的上皮分支模式成为差异的基础。

Klotho 家族蛋白：该系列Klotho 细胞是包括3个成
员：αKlotho ，βKlotho 和KLPH [21]。

尽管Klotho 细胞蛋白通过以成纤维细胞生长因子-成纤维细胞生长因子受体-Klotho 三元复合物形成作为内分泌的成纤维细胞生长因子的辅助因子，它们也可直接与受体停靠站点为典型成纤维细胞生长因子8家族配体竞争，并且因此可以有效抑制这些典型的成纤维细胞生长因子，同时激活内分泌的成纤维细胞生长因子。

成纤维细胞生长因子结合蛋白：成纤维细胞生长
因子结合蛋白1(Fibroblast growth factor binding protein ，FGFBP1)，在成纤维细胞生长因子结合蛋白1(HBP17)初步的研究中，表明其通过抑制受体结合来抑制这些成纤维细胞生长因子的生物学活性。

然而，在随后的研究中，成纤维细胞生长因子结合蛋白1被证明动员成纤维细胞生长因子是通过在细胞外基质的硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合位点和目前成纤维细胞生长因子对成纤维细胞生长因子受体而起作用。

成纤维细胞生长因子结合蛋白1在几种人类肿瘤中表达，包括乳腺癌和结肠癌，对肿瘤生长成纤维细胞生长因子结合蛋白1可以是限速的，但促血管生成，从而作用以促进肿瘤侵袭。

在小鼠中，成纤维细胞生长因子结合蛋白1在结肠、胃、回肠和眼组织大量表达[22]。

2.2.2 细胞内信号转导
胞浆信号通路：成纤维细胞生长因子结合激活成
纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶通过诱导受体二聚化和激酶域1的反式自身磷酸化。

对成纤维细胞生长因子受体1，6个酪氨酸残基被顺序磷酸化来完全激活激酶结构域[23]。

在激活的第1阶段，Y653被磷酸化，导致酪氨酸激酶活性增加50-100倍。

在激活的第2阶段，Y583，然后Y463、Y766和Y585磷酸化。

在活化的第3阶段，Y654磷酸化，导致酪氨酸激酶活性增加10倍(总体来说是500-1 000倍)。

两个附加酪氨酸残基677和766的磷酸化是必需的，分别与STAT3和磷脂酶C γ(Phospholipase C γ，PLC γ)结合[24]。

衔接蛋白-成纤维细胞生长因子受体底物2α (Fibroblast
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growth factor receptor substrate ，FRS2α)停靠在成纤维细胞生长因子受体的近膜区的结合位点，并通过十四酰化固定于细胞膜。

RAS-MAPK ，PI3K-AKT ，PLC γ，信号转导和转录激活(STAT)这4个主要的细胞内信号通路活化的成纤维细胞生长因子受体使衔接蛋白磷酸化[25]。

RAS-MAPK 和PI3K-AKT 通路 的激活通过成纤维细胞生长因子受体底物2α的磷酸化而启动。

成纤维细胞生长因子受体底物2α磷酸化和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)的活化部分依赖于Y463的磷酸化和CRKL 的存在[26]。

pY463直接与衔接蛋白CRKL 相互作用，和相关蛋白CRK 有较低亲和力。

348-350在 RAS 和PI3K 的下游，成纤维细胞生长因子受体信号被证明可以调节若干MAP 激酶，包括ERK1/2，JNK 和p38[27]。

活化(磷酸化)的成纤维细胞生长因子受体底物2α可结合衔接蛋白、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)和酪氨酸磷酸酶SHP2。

通过SOS 的补充，生长因子受体结合蛋白2进一步激活RAS-MAPK 途径，以及通过为传递信号的复合物补充GAB1激活PI3K-AKT 途径。

RAS-MAPK 途径调节多种靶基因的表达通过激活E26转化特异性(ETS)转录因子。

ETV4(PEA3)和ETV5(ERM)是ETS 转录因子，他们常被成纤维细胞生长因子信号转录性的诱导。

活化的MAPK 使ETS 转录因子磷酸化从而允许DNA 和靶基因表达调控的相互作用。

与RAS-MAPK 途径相反，PI3K-AKT 途径的功能是来抑制目标分子的活性，如FOXO1、胞质结节性硬化症复合物2和TSC2。

FOXO1，促凋亡效应，被AKT 磷酸化灭活，导致其离开细胞核和促进细胞存活。

AKT 还激活mTOR 的复合物1，通过TSC2的磷酸化和抑制，最终刺激细胞生长和增殖。

PLC γ的磷酸化由激活的成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶导致的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸的水解作用以产生三磷酸肌醇和二酰基甘油。

三磷酸肌醇增加细胞内钙离子水平和二酰基甘油激活蛋白激酶C 。

衔接蛋白GRB14，也可与活化的成纤维细胞生长因子受体1在多个部位点相互作用，包括pY766。

GRB14结合到pY766抑制PLC γ的酪氨酸磷酸化和活化[28]。

此外，SRC 同源-2蛋白-SHB ，与pY766相互作用和提高成纤维细胞生长因子受体底物2α的磷酸化作用，提高在脑内皮细胞系对成纤维细胞生长因子的有丝分裂
反应。

活化的成纤维细胞生长因子受体也可以使STAT1、STAT3和STAT5磷酸化和活化，调节STAT 通路靶基因的表达[29]。

STAT1在软骨细胞被激活，STAT1活化对初级生长板软骨细胞的成纤维细胞生长因子1的抑制增殖是必要的。

但是，使用大鼠软骨肉瘤细胞系，对成纤维细胞生长因子1有反应而停止生长，关于STAT1或MAPK 信号是否调节观察到的生长停滞一直存在争议。

在癌细胞中，成纤维细胞生长因子受体3的基因扩增或过表达的条件下，STAT3被磷酸化导致下游靶基因激活。

在脑微血管内皮细胞，发现成纤维细胞生长因子信号可激活STAT5，这对于迁移、侵袭和管腔形成是必要的。

2.2.3 成纤维细胞生长因子受体信号抑制剂Sprouty(SPRY)是受体酪氨酸激酶的胞内负调节器，包括成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和神经生长因子受体。

SPRY 家族由四个成员组成，SPRY1-SPRY4。

大部分Spry 基因在胚胎和成体组织中普遍表达。

在成纤维细胞生长因子信号，SPRY 与生长因子受体结合蛋白2相互作用以抑制RAS-MAPK 途径和调节PI3K-AKT 通路[30]。

SPRY 功能的失调经常导致人类癌症和自身免疫性疾病。

SEF(类似表达成纤维细胞生长因子)是一种跨膜蛋白，其功能是RAS-MAPK 信号通路的成纤维细胞生长因子拮抗剂。

SEF 的功能是通过结合到活化的MEK 抑制MEK-MAPK(ERK1/2)复合物的解离，从而阻断激活的MAPK 的核易位。

SEF 的细胞外结构域也可以直接与成纤维细胞生长因子受体相互作用来抑制受体磷酸化。

Dusp6(双特异性磷酸酶6)编码一个ERK -特异的MAPK 磷酸酶(MKP3)。

Dusp6的表达受成纤维细胞生长因子受体信号而转录上调，Dusp6表达模式很类似于成纤维细胞生长因子的表达模式。

Dusp6在体内作为成纤维细胞生长因子受体信号的负反馈调节器是通过在磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸残基上直接使MAPK(ERK1和ERK2)去磷酸化。

CBL 是一种E3泛素连接酶，与磷酸化的成纤维细胞生长因子受体底物2α和生长因子受体结合蛋白2形成三元复合体，导致成纤维细胞生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体底物2的泛素化和降解，对成纤维细胞生长因子刺激产生反应。

成纤维细胞生长因子受体2活化还可以增加CBL-PI3K 相互作用，导致PI3K 降解和信号减弱。