经皮给药制剂

第十三章经皮给药制剂

第一节概述

一、经皮给药制剂的概念与特点

将药物应用于皮肤上，穿过角质层，进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用，或由毛细血管和淋巴

管吸收进入体循环，产生全身治疗作用的过程成为经皮给药。

广义的经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂，还可以是涂剂和气雾剂等。狭义的经皮给药制剂一般是指贴剂，通常起全身治疗作用，也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system，简称TDDS 。TDDS发展很快，我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂。与常

用普通口服制剂相比，其具有以下优点：

（1）可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，减少了胃肠道给药的个体差异；

（2）可以延长药物的作用时间，减少给药次数；

（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低了不良反应；

（4）使用方便，可随时中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。

TDDS虽然有上述优点，但也存在以下几方面不足：

（1）由于皮肤的屏障作用，仅限于剂量小药理作用强的药物；

（2）大面积给药，可能对皮肤产生刺激性和过敏性；

（3）存在皮肤的代谢与储库作用。

二、TDDS的基本组成

TDDS勺基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜。

背衬层药物贮库层控释膜

1.背衬层一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9卩m可防止药物流失和潮解。

2.药物贮库层药物贮库既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。

3.控释膜该膜多为由EVA和致孔剂组成的微孔膜。

4.黏附层是由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。

5•保护层为附加的塑料薄膜，用时撕去。

三、TDDS的类型

TDDS基本可分为膜控释型和骨架型两类。膜控释型经皮给药制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨架型经皮给药制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。

目前在生产及临床普遍应用的有：充填封闭型、复合膜型、黏胶分散型、微储库型、聚合物骨架型。

（一）充填封闭型TDDS

充填封闭型TDDS的释药速率与以下因素有关①药物储库中的材料；②控释膜的结构、膜孔大小、组成、药物在其中的渗透系数、膜的厚度，如改变EVA膜中VA的含量，膜的渗透性随之发生变化，从而影响药物

的释放；③黏胶层的组成和厚度。

硝酸甘油经皮给药制剂Nitro、雌二醇经皮给药制剂Estraderm、芬太尼经皮给药制剂Durogesic等均

为膜控释型TDDS

（二）复合膜型TDDS

东莨菪碱经皮给药制剂Transderm-V和可乐定经皮给药制剂（Catapres TDDS ）都是这种类型。

（三）黏胶分散型TDDS

为了保证恒定的释药速率，可以将黏胶分散型系统的药物储库，按照适宜浓度梯度，制备成多层含不同药量及致孔剂的压敏胶层。

硝酸甘油经皮给药制剂Deponit属此种类型。

（四）聚合物骨架型TDDS

聚合物骨架型经皮给药制剂的释药速率受聚合物骨架组成与药物浓度影响。硝酸甘油经皮给药制剂

Nitro-Dur 即是该类TDDS

（五）微储库型TDDS

微储库型经皮给药制剂的释药速率受药物在亲水和疏水两项中的分配过程和药物在聚合物骨架中的扩散过程所控制。硝酸甘油经皮给药制剂Nitrodic 属于此类型TDDS

第二节药物的经皮吸收

一、皮肤的结构

皮肤由表皮、真皮和皮下脂肪组织及皮肤附属器构成。

（一）表皮

表皮具有类脂膜特性，是限制化学物质内外移动的主要屏障。表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用。

（二）真皮和皮下脂肪组织

药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸收，产生全身作用。

（三）皮肤附属器

皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺。它们从皮肤表面一直到达真皮层底部，其总表面积占皮肤总表面积的1尬右。大分子药物以及离子型药物可能从这些途径转运。

二、药物的经皮吸收过程与途径

（一）药物的经皮吸收过程

药物的经皮吸收过程主要包括释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段。释放指药物从基质中释放出来

而扩散到皮肤上；穿透指药物透入表皮内起局部作用；吸收指药物透过表皮后，到达真皮和皮下脂肪，通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。

（二）药物经皮吸收的途径

药物经皮吸收的途径有2条：一是表皮途径，药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织，被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径；二是皮肤附属器途径，药物通过皮肤附属器

吸收要比表皮途径快，但由于其表面积小，因此它不是药物经皮吸收的主要途径。

三、影响药物经皮吸收过程的因素

（一）药物的性质

1.药物的溶解性与油/水分配系数（K）一般药物穿透皮肤的能力为：油溶性药物＞水溶性药物，而既

能油溶又能水溶者最大，如果药物在油、水中都难溶则很难透皮吸收，油溶性很大的药物可能聚集在角质

层而难被吸收。

2.药物的分子量药物吸收速率与分子量成反比，一般分子量3000以上者不能透入，故经皮给药宜选

用分子量小、药理作用强的小剂量药物。

3.药物的熔点与通过一般生物膜相似，低熔点的药物容易渗透通过皮肤。

4.药物在基质中的状态影响其吸收量溶液态药物＞混悬态药物，微粉＞细粒，一般完全溶解呈饱和状态

的药液，透皮过程易于进行。

（二）基质的性质

基质对药物的释放性能影响很大，药物从基质中越容易释放，则越有利于药物的经皮渗透。对于同一剂型的不同处方组成，药物的透皮速率可能有很大的不同。

1.基质的特性与亲和力不同基质中药物的吸收速度为：乳剂型＞动物油脂＞羊毛脂＞植物油＞烃类。水溶

性基质需视其与药物的亲和力而定，亲和力越大，越难释放，因而吸收也差。

2.基质的pH能使药物分子型增多的pH,有利于药物的经皮吸收。当基质的pH＜l性药物的pKa,或基

质的pH＞^性药物的pKa时，则药物的分子形式明显增加，因而药物易于穿透和吸收。

（三）经皮促进剂的影响

经皮促进剂是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。理想的经皮促进剂理化性质应稳定、无药理活性，对皮肤应无刺激和过敏性。

1.二甲基亚砜及其同系物二甲基亚砜（DMSO能促进甾体激素、灰黄霉素、水杨酸和一些镇痛药的透

皮吸收。高浓度的二甲基亚砜能产生较强的透皮促进作用，但可引起较严重的皮肤刺激性。

2.氮酮类化合物月桂氮（卄卓）酮（Azone）的透皮促进作用很强，与其他经皮促进剂合用效果更佳，如与丙二醇、油酸等都可以配伍使用。

3.醇类化合物醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等。

丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇单独应用时，促渗效果不佳。往往与其他经皮促进剂合用，在起到增加药物及经皮促进剂溶解度的同时发挥协同作用。

4.表面活性剂表面活性剂（用量1%- 2%可增溶药物，增加皮肤的润湿性，可改变皮肤的屏障性质，故也可增加皮肤的渗透性，通常阳离子型表面活性剂的作用大于阴离子表面活性剂。

5.其他经皮促进剂萜类化合物、尿素、挥发油和氨基酸等。

（四）皮肤因素的影响

皮肤的渗透性是影响药物透皮吸收的重要因素。存在着个体差异、年龄、性别、用药部位和皮肤的状

态等方面的不同。特别是对于有损伤的皮肤，由于其角质层被破坏，皮肤对药物的渗透性大大加强，会引起过敏与中毒等副作用。

四、促进药物经皮吸收的新方法

促进药物经皮吸收的方法有药剂学方法、化学方法与物理学方法，研究得最多的药剂学方法是使用经皮吸收促进剂。对药物进行化学结构改造，合成具有较大透皮速率的前体药物是可行的化学方法。近来离子导入、超声波和电致孔等物理学方法亦用来促进水溶性大分子药物的经皮吸收。

（一）前体药物

由于亲脂性高的药物易于透过皮肤角质层，因而应用前体药物的方法改善药物的极性，提高其渗透率。目前研究主要集中在药物的溶解性与渗透量的关系方面。通过对药物的结构进行化学修饰制备前药，往往可以改变其某些理化性质。

（二）离子导入

离子导入是在电场作用下，离子型药物通过皮肤的过程。影响药物经皮离子导入转运的因素是多样的，