抗肿瘤药物的PPT

称药物外排泵。
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第二节 常用的抗恶性肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成的药物 称抗代谢药，结构与正常代谢物类似，干扰核酸合成。 此类药物主要作用于S期，是细胞周期特异性药物。 （一） 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制 作用，能干扰DNA和蛋白质的合成。
从细胞生物学角度看，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿
瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗 肿瘤作用。
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两类肿瘤细胞群
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肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群（G0期）。
生长比率（growth fraction，GF）：肿瘤增殖细胞群与 全部肿瘤细胞群之比。
细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂
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博来霉素（平阳霉素、争光霉素）
属周期非特异性药，作用于G2、M期，能与铜或
铁离子络合，产生氧自由基，使DNA断裂，抑制复制。 对磷状上皮癌（口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效较好 ，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。
[不良反应]：发热、脱发，肺部反应重，如干咳、肺
纤维化。
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用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。成骨肉瘤等
有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和
缓解症状。
不良反应较多。消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、
便血；骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期
用药可致畸胎、死胎。
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（二）胸苷酸合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 【药动学】 口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分 布高；主要在肝代谢灭活；CO2由呼气和尿排出。 【作用机制】 1. 在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧 胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸， 从而影响DNA的合成；
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根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案， 不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐 药性的产生。
某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素对 减缓耐药性可能有一定作用。
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多药耐药性的共同特点： ①一般是亲脂性药物，分子量在300——900Da之间； ②药物进入细胞是通过被动扩散； ③药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内 的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用 ； ④耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein, P-gp） 的跨膜蛋白。 P-gp依赖ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又
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2. 5-氟尿嘧在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，以 伪代谢产物掺入RNA中，干扰蛋白合成。 【临床应用】 1. 对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效 较好； 2. 对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部 肿瘤等也有效。 【不良反应】 主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、 脱发、共济失调等。
【临床应用】与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病
和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的
恶性淋巴瘤病人。 【不良反应】 胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、黄疸、 月经失调、耳鸣、听力丧失、男性不育及药疹等。
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环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）
–代谢活化
致畸胎。
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（五）DNA多聚酶抑制药
阿糖胞苷
【药理作用】体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸 胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成； 掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之 最敏感，属周期特异性药物。 【临床应用】成人急性粒细胞或单核细胞白血病。 【不良反应】骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静 脉炎，对肝功有一定影响。
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获得性耐药性：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗
一段时间后才产生不敏感现象。
最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多 向耐药性 。
多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，
产生了对多种结构不同、作用机制各异
的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。
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（四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 【药理作用】作用于DNA拓扑异构酶I，干扰DNA结构与 功能。属周期非特异性药物。
【临床应用】对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性 及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对大肠癌、膀胱癌、 肝癌亦有一定疗效。
【不良反应】较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应、 骨髓抑制及脱发等。
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（四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 （HU） 【药理作用】抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱
氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。选择性作用于S期细 胞。
【临床应用】对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有 暂时缓解作用。 【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可
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第47章 抗恶性肿瘤药物 antineoplastic grugs
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目前还无理想的防治办法。 主要方法：手术、放疗、化疗、生物治疗。 化疗药对癌C选择性低、毒性大。
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第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础
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二、直接影响DNA结构与功能的药物 （一）烷化剂
定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中
的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的 氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的 烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。
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氮 介
【药动学】局部刺激性强，必须静脉给药.

选择性高 抗癌谱广
主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色 素瘤和膀胱瘤

主要不良反应为骨髓抑制。
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马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan） 特点：

主要用于慢性粒细胞性白血病


对急性白血病无效
对其他肿瘤作用不明显 对骨髓有抑制作用
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（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响DNA结构和功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物
4、干扰蛋白合成与功能的药物
5、影响激素平衡的药物
6、其他
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（三）、根据药物作用的周期或相对特异性
一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源
1、烷化剂 氮介类、甲烷磺酸酯类等。
2、抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。 4、抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类等。 5、激素 肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。 6、杂类 铂类配合物和酶等。
CTX
p450
肝微粒体酶 （氧化裂环）
醛磷酰胺
水解
磷酰胺氮芥
（癌组织内）
DNA烷化
交叉联结
作用与用途： 抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。 恶性淋巴溜（疗效显著） 多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢 癌、乳癌有效

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噻替哌 Thio-TEPA
特点：
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三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 放线菌素D（更生霉素） 【药理作用】嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 （G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质 合成而抑制肿瘤细胞生长。 【临床应用】抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、 淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤疗效较好。 【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等。
1、细胞周期非特异性药物 如烷化剂、抗肿瘤
抗生素、铂类配合物等。 2、细胞周期（时相）特异性药物 如抗代谢药， 长春碱类药物等。
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二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制
(一) 抗肿瘤作用的细胞生物学机制
肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分 化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机 体约束的无限增殖状态。
静止（G0）期细胞 （复发的根源）
无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞
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周期非特异性药物：作用于增殖C群各期细胞， 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔 比星、博莱霉素 。 周期特异性药物：仅对增殖周期中某一期有较强作用。 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
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（三）嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤 【药理作用】 在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为
腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，
对S期细胞最为显著，对G1期细胞有延缓作用。 【临床应用】 急性淋巴性白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮 癌有一定疗效。 【不良反应】 多见骨髓抑制和消化道黏膜损害；少数病人可出现黄疸 和肝功能障碍。
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多柔比星，又称阿霉素
作用：
•抗癌谱较广 •主要用于急性白血病和淋巴瘤 •实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效） •子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头
颈部癌（有效）
不良反应：

骨髓抑制
心脏毒性较柔红霉素轻
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四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1．微管蛋白抑制药 长春碱类 【药理作用】与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使 纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。作作用于 M期。 【临床应用】主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜 上皮癌。对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较 快，常与强的松合用作诱导缓解药。 【不良反应】引起骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、 脱发。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。
结束的时间。
分为四期
G1（DNA合成前期） M（有丝分裂期） G2（DNA合成后期） S（DNA合成期）
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1. 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 （增长快的肿瘤 GF值大接近于1，对药物最敏感、疗效 好，GF值小的肿瘤，对药物不敏感，疗效差。）
2. 非增殖细胞群
(二)破坏DNA的铂类配合物 顺铂（DDP、顺氯氨铂） 二价含伯复合物，能破坏DNA结构。属周期非特 异性药物。 顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗， 可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌 等也有效。 主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经 炎、耳毒性，大剂量或持久用药可引起严重而持久的肾 毒性。
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（二）抗肿瘤作用的生化机制
三、耐药性机制
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现 象称耐药性。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急 需解决的难题。
天然耐药性：对药物一开始就不敏感的现象，如处于非
增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿 瘤药不敏感。
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卡 铂 为第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似，但 抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低。主要用于小细胞肺 癌、头颈部磷癌、卵巢癌和睾丸肿瘤等。主要不良反 应是骨髓抑制。
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（三）破坏DNA的抗生素 丝裂霉素C 结构中含烷化基团，能抑制DNA复制。 【临床应用】抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性 粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 【不良反应】明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道 反应。注射局部刺激性较大。