环糊精

β-环糊精制剂应用研究

作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数： 396 更新时间：2005-7-6 [关键词]：β-环糊精,制剂工艺

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β-环糊精（β-CD）及其衍生物（β-CDD）是近年来发展起来的新型药物包合材料，β-CD亲水性的甲基化和羟丙基化环糊精与难溶性药物形成包合物后，可以改善药物的溶解度、溶出速率和生物利用度，疏水性的乙基化β-CD与水溶性药物形成包合物后能控制药物的释放速率。环糊精种类很多，但目前仍以β-CD应用最广，因β-CD具有空腔内径大小适中，包力强，原料能大量生产，经济易得等优点。现将近年来β-CD在药学应用方面的情况作一综述。

1 增加药物的溶解度

β-CD分子内部以碳-氢键和醚键为主，具有疏水性。外部以羟基为主，具有亲水性。药物经β-CD包合后，可不同程度地改善其溶解性能。尼群地平在水中几乎不溶，口服生物利用度差，丁燕飞等利用正交试验法，制备了尼群地平β-CD包合物，以15%乙醇900 ml为溶出介质，转速100r· min-1，采用浆法测定其溶出度，45min时包合物的溶出百分率是原料药的5.4倍。崔山风研究了卡马西平普通片和β -CD分散片的溶出情况，结果采用包合技术制备的卡马西平分散片溶出速度明显增加，3min时药物已溶出90%，而普通片仅溶出6%。氯化血红素是难溶性物质，又有血腥味，将其制成β-CD包合物后，溶解度和溶出度都有显著提高，原药和包合物的溶出度参数t50分别为67.0和19.7 min。对乙酰氨基酚溶解度较小，体外溶出速率及体内吸收缓慢，黄莉等采用研磨法制备了对乙酰氨基酚-β-CD 包合物，熔融法制备了其固体分散体，并研究了其体外溶出，结果对乙酸氨基酚包合物（1: 1，W/W）（A）和PEG 600固体分散体(1:2, W/W)（B)的体外溶出参数K r,t50, t d分别为（A）：0.833min-1，3.9min，4.4min；（B）：0.506 min-1，4.4 min和5.1min。经t检验，对乙酰

氨基酚包合物及固体分散体与胶囊剂之间的t50、t d均有统计学差异（P＜0.01）。鱼腥草素水溶液易混浊，甚至出现油状物，显示其在水中溶解效能不佳及不稳定，又由于该药具有强烈鱼腥气味使其制剂的应用受到一定限制，魏世超等为改善鱼腥草素的不良性能，采用研磨法制备了鱼腥草素β-CD包合物，研究鱼腥草素包合前后物理性能变化。结果鱼腥草素β-C D包合物的主客分子比为1:1包合后，鱼腥草素的溶解度增大了11.4 倍，鱼腥草素、混合物及包合物的溶出速度参数经威布尔模型拟合,t50分别为1.7,1.2,1.0min,t d分别为3.0,1. 8,1. 4 min。呋塞米（FR）由于其在酸性条件下水溶性差，故生物利用度低，通过制备FR-β-CD包合物，使FR在pH 1.2时的溶解度由原药的30.2μg·ml-1提高到92μg·ml-1，FR 与μ -CD 制备包合物的方法不同，药物的溶出也不同。采用揉捏法制备的包合物，在180m in内药物全部溶出，而采用冻干法、物理混合法、共沉淀法制备时溶出度分别为82%,66%, 37% （原药为巧％），体内试验还表明采用揉捏法制备的1:1包合物，生物利用度比传统片剂增加了1.8倍。

2 提离药物的稳定性

β-CD以疏水性的空隙将客分子嵌入，对客分子起保护作用，由于客分子的反应活性部位包藏于β-CD之中，外在条件与环境如溶剂,pH、温度、氧等，不容易对其发生氧化水解等作用，而使药物保持稳定。如1，α-羟基维生素D3和它的β-CD包合物，经在60℃加温10h加速试验，1，α-羟基维生素D3的含量下降100%，而对照组仅下降29.8%。酮康唑不溶于水且结构中有酰胺基和醚基，极易氧化变色，化学性质不稳定，制成β-CD包合物后，制成O/W型软膏，在相同包装和室温条件下放置，未包合的酮康唑软膏1周后上层即有粉红色斑点，1月后完全变为粉红色；而包合物软膏颜色一直无变化，其稳定性明显提高。维甲酸水溶性差，遇光、空气和氧化剂不稳定以及外用时的刺激性等，使其在应用上受到很大限制，李国锋等用研磨法制成的维甲酸包合物与同基质配成含维甲酸0.05%的霜剂，并同0.05% 维甲酸霜剂作了比较。分别于0,1，3,6月测定含量，结果包合物霜分别是标示量的106.5%，103.9%，100.4%,98.5%；维甲酸霜分别是标示量的104.7%，98.74%，92.53%。人

工麝香为国家一类新药，由于其含有大量挥发性成分，从而导致在制备和贮存过程中极易挥发，宋洪涛等利用研磨法将人工麝香制成β-CD包合物后，对包合物和按制备投料比制得的混合物进行了抗光解性试验、热稳定性试验、湿稳定性试验、挥发性试验，结果表明，在各种条件下，包合物稳定性都明显高于混合物，而挥发性明显低于混合物。大蒜油－β-CD 包合物经抗光解性试验，热稳定性及湿稳定性试验，挥发性试验和恒温加速试验均表明包合物的稳定性明显高于混合物。

3 液体药物粉末化

液体药物如维生素A或E与β-CD制成包合物后，可制成散剂、颗粒剂或片剂等固体制剂。以β-CD对VitE进行包合，用衍射法对包合物进行定性鉴定，并用正交试验法选择最佳工艺条件。β-CD:水：VitE=5g:80ml:0.5g,时间20 min。肉桂油是常用中药，易挥发，遇光和热不稳定，为了更好地发挥其治疗作用，提高其稳定性，并使其粉末化以便于制备各种剂型，宋洪涛等采用β-CD对肉桂油进行了包合，结果其主成分桂皮醛的溶解度提高了近4倍，溶出速率也有显著提高。稳定性试验表明：包合物对光、热、湿的稳定性显著高于混合物，而且使液体药物实现了固体粉末化。

4 防止挥发性成分挥发

巴特尔等用β-CD包合咽炎颗粒剂中的薄荷挥发油后，避免了在贮藏时挥发油的损失。在川芎茶冲剂制备时，挥发油经β-CD包合，放置90 d后挥发油仍保留投入量的 88%，而未包合的仅保留6.25%。缬草油的包合使痉痛胶囊的稳定性增加，含油量3个月内下降未超过10%，从而很好地解决了制粒困难及稳定性差的问题。细辛挥发油采用固-液法包合，通过正交优选的最佳工艺条件为：挥发油与β-CD的投料比为1:9 (ml:g），搅拌速度100r·m in-1，包合温度为40℃，β-CD与加人水的比例为1:7，挥发油回收率达 88.0%，该法加水不多，操作简便，挥发油稳定性提高。张洪等为提高复方丹参片的质量，用β-CD包合冰片，