透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法

说明书

透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法

技术领域

本发明涉及一种透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法，它是采用双环氧化物交联剂1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO）或1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）合成透明质酸－羟丙基甲基纤维素复合改性凝胶。本发明具有反应条件简单，产率高，凝胶的热稳定性较高、生物相容性等优点。

背景技术

透明质酸（Hyaluronic acid、HA）又名玻尿酸，透明质酸是一种酸性粘多糖，1934年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Natural moisturizing factor，NMF，例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，透明质酸（玻尿酸）HA广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。而透明质酸凝胶用于皮下注射，可瞬间深层保湿、增加皮肤弹性与张力，有助恢复肌肤正常油水平衡，改善干燥及松弛皮肤。

羟丙基甲基纤维素别名为羟丙甲纤维素；纤维素羟丙基甲基醚；Hypromellose，Cellulose(HPMC)。在药品中不提供热量, 为安全的药用辅料。其在药剂学领域中片剂、缓释与控释剂、眼部给药系统、混悬型液体制剂、凝胶和软膏有广泛应用。

目前国内市场上流行的皮下注射级的各类透明质酸凝胶，在皮下的停留时间都在一年左右，而在体外透明质酸酶的作用下，在两小时之内便可被完全分解。

本发明利用本体溶液聚合的方法，以注射级的透明质酸与羟丙基甲基纤维素为原料，使用1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO）或者1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）作为交联剂，由于羟丙基甲基纤维素的热稳定性，可以使透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶在保证透明质酸原有的化学特性没有明显改变的前提下而具备了更好的稳定性，可以抵抗住80℃的高温分解率仅不到1%，而在体外高浓度透明质酸酶的作用下，可在10小时之内无明显降解。具有强抗酶降解性的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶在体内的存留时间还有待进一步在动物试验中验证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法。在强碱性环境下，采用双环氧化物交联剂1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO ）或者1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE ），将透明质酸与羟丙基甲基纤维素醚化交联反应交联而制得非水溶性的透明质酸－羟丙基甲基纤维素复合改性物。本发明为透明质酸的改性提供了新的途径，用本发明方法制备的复合改性物具有较高的热稳定性、生物相容性等优点，可以得到体外抗酶降解性强的改性的透明质酸凝胶，在医药、外科手术、化妆品方面有着广泛的用途,为进一步开发注射美容和整形产品奠定了基础。

本发明提供的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶是以透明质酸单体、羟丙基甲基纤维素为原料，在双环氧化物交联剂存在下制成，透明质酸单体与羟丙基甲基纤维素的（质量比：HA:HPMC=2:1），具体制备方法为：将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液按照比例混合，搅拌反应后向溶液中加入氢氧化钠溶液呈强碱性，混合均匀后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂，搅拌下反应后用酸调溶液为弱酸性，用丙酮使体系固化脱水，产物经有机溶剂（无水乙醇或丙酮）洗涤，真空干燥，得到透明质酸－羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再复溶解得到透明质酸－羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶。

所述的双环氧化物交联剂是1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO ）或者1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE ）。

所述的双环氧化物交联剂与透明质酸单体的质量比：HA:交联剂=1:0.4

本发明提供的透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶的制备方法具体包括的步骤：

1）按计量比将透明质酸与羟丙基甲基纤维素溶液均匀混合，搅拌反应16-18小时；

2）加入氢氧化钠溶液呈强碱性（pH=13）后，再向反应体系中加入双环氧化物交联剂1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO ）或者1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE ），搅拌均匀，室温下反应24-36小时；

3）用盐酸调pH=5，用丙酮使体系固化脱水，产物经无水乙醇或丙酮洗涤干净，50℃真空干燥，得到透明质酸－羟丙基甲基纤维素凝胶粉末，再用中性磷酸缓冲液（PBS ）复溶解得到透明质酸－羟丙基甲基纤维素复合改性非水凝胶；

反应过程：

透明质酸（HA ）与羟丙基甲基纤维素（HPMC ）在交联剂1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO ）存在的条件下反应，若换成交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE ），则与此反应类似。 O O O

O O

1,4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE ） 1,2,7,8-二环氧辛烷（DEO ）

O

O O O H 3CO

OH

O

OH O O O HO OH

COOH

OH

H O

++HO

OH O O

H 3CO

OH

O O

O O O OH HO OOC HO N H

O O O H 3CO OH

O

O HO OH

本发明为透明质酸的改性提供了新的途径，用本发明方法制备的复合改性物具有较高的热稳定性、生物相容性等优点，可以得到体外抗酶降解性强的改性的透明质酸凝胶，在医药、外科手术、化妆品方面有着广泛的用途,为进一步开发注射美容和整形产品奠定了基础。

附图说明

图1 本发明与透明质酸原料的FTIR 对比谱图。

图2 本发明与透明质酸原料的13C NMR 对比谱图。