蛋白质结构与疾病
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国际临床化学学会 （International Federation of Clinical Chemistry，IFCC）
______"临床化学包含对人体健康和 患病时化学状态的研究以及用于诊断、治 疗和预防疾病的化学试验方法的应用。"
临床生物化学发展简史
• 学科的初步形成：
1918年，Lichtuitz出版《临床化学》专著
• 体检结果：无发烧和剧烈压痛，结膜和粘膜轻度苍白，无 特异性的双侧大腿前部疼痛，外观无畸形和异常。其他检 查都正常。
• 实验室检查：白细胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落 异常。
分子病这一名词是1949年美国化学家L.C.波林在研究镰形细 胞贫血症时提出的。
患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替 代-----血红蛋白S(HbS)。
大肠杆菌中的HSP70 反应循环
(2) 伴侣蛋白(chaperonin)
➢ 伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠 杆菌的Gro EL和Gro ES（真核细胞中同源 物为HSP60和HSP10）等家族。
➢ 作用: 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形 成天然空间构象的微环境。
Gro EL-Gro ES复合物
1931年，Van Slyko出版《临床化学》教科书
1919年，吴宪教授在美国哈佛大学Otto Folin教授指导下， 完成的"一个血液分析系统"的博士论文，奠定了血液化学 分析的基础。
• 1957年刘士豪编著的《生物化学与临床医学的联 系》是我国第一部临床生化专著。
• 1979年、1982年陶义训等编写的《临床生化检验》 （上、下册）是我国临床生化方法学的第一部专 著。
主要内容
疾病的生物化学基础 基因与疾病的防治 检验诊断
• 探讨疾病发生的生化机制
第一讲 蛋白质与疾病
蛋白质结构
分子病
• 任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带 来的疾病都是分子病。 蛋白质分子结构异常
• 习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾 病归属于先天性代谢疾病。
case
• 一15岁女病人以诉双大腿和髋部疼痛就诊急诊科。疼痛持 续一天并加重。扑热息痛和布洛芬无法缓解症状。否认近 期有外伤和过度运动。感觉疲乏和排尿烧灼感并伴随排尿 频繁。过去有类似疼痛发作，有时需要住院。家族中无相 似病例。
分子伴侣主要有： (1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) (2) 伴侣蛋白(chaperonin)
(1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP)
➢ 热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激 可诱导该蛋白质合成。
➢ 热休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。
蛋白质构象改变与疾病
蛋白质的折叠发生错误 构象发生改变 疾病发生
人纹状体脊髓变性病、老年痴 呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。
各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋 白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。
多肽链折叠为天然构象的蛋白质
• 新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成。 • 新生肽链N-端在核蛋白体上一出现，肽链
的折叠即开始。 • 随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正
确的二级结构、模序、结构域到形成完整空 间构象。
当待折叠肽链进入Gro EL的桶状空腔后，Gro ES可作为“盖子”瞬时封闭Gro EL空腔出口。封 闭后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环境。
Gro EL-Gro ES反应循环
2. 蛋白质二硫键异构酶 ➢ 多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定
分泌型蛋白质、膜蛋白质等的天然构象十分重 要，这一过程主要在细胞内质网进行。
临床表现
僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管 HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血 管,引起局部组织器官缺血缺氧
_________产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做 “镰形细胞痛性危象”)等。
迄今已发现的血红蛋白异常达 300多种 血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病 血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病
几种有促进蛋白质折叠功能的大分子:
1. 分子伴侣 (molecular chaperon) 2. 蛋白质二硫键异构酶 (protein disulfide
isomerase, PDI) 3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl-
cis-trans isomerase, PPI)
分子伴侣 (chaperon)
是细胞内一类通过提供一个保护环境，可识别肽 链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确 折叠的保守蛋白质。
功能
①封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段； ②创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠
互不干扰； ③促进蛋白质折叠和去聚集； ④遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。
ADP-被折叠蛋白质复合物，以利于Dna K发挥分子伴侣作 用。
在ATP存在的情况下，Dna J和Dna K的相互作用能抑 制蛋白质的聚集。 • Grp E，核苷酸交换因子
与Dna K的ATP酶结构域结合，使Dna K的构象发生改 变、ADP从复合物中释放出来并由ATP代替ADP，从而控 制Dna K的ATP酶活性。
大肠杆菌的HSP70 (DnaK)
Biblioteka Baidu
H2N
ATP酶
肽链结合结构域
Grp E DnaJ/HSP40 结合部位 结合部位
EEVD-COOH
• 两个主要功能域： • 一个是存在于N-端的高度保守的ATP酶结构域，能结
合和水解ATP； • 另一个是存在于C-端的多肽链结合结构域。
• 2个辅助因子
• HSP40 (Dna J) 可激活Dna K中的ATP酶，生成稳定的Dna J -Dna K-
➢ 二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫 键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质 形成热力学最稳定的天然构象。
3. 肽-脯氨酰顺反异构酶
➢ 多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种 异构体，空间构象有明显差别。
➢ 肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异 构体之间的转换。
➢ 肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成 的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可 使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。
______"临床化学包含对人体健康和 患病时化学状态的研究以及用于诊断、治 疗和预防疾病的化学试验方法的应用。"
临床生物化学发展简史
• 学科的初步形成：
1918年，Lichtuitz出版《临床化学》专著
• 体检结果：无发烧和剧烈压痛，结膜和粘膜轻度苍白，无 特异性的双侧大腿前部疼痛，外观无畸形和异常。其他检 查都正常。
• 实验室检查：白细胞17000/mm3，Hb7.1g/L，尿液菌落 异常。
分子病这一名词是1949年美国化学家L.C.波林在研究镰形细 胞贫血症时提出的。
患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替 代-----血红蛋白S(HbS)。
大肠杆菌中的HSP70 反应循环
(2) 伴侣蛋白(chaperonin)
➢ 伴侣蛋白是分子伴侣的另一家族，如大肠 杆菌的Gro EL和Gro ES（真核细胞中同源 物为HSP60和HSP10）等家族。
➢ 作用: 为非自发性折叠蛋白质提供能折叠形 成天然空间构象的微环境。
Gro EL-Gro ES复合物
1931年，Van Slyko出版《临床化学》教科书
1919年，吴宪教授在美国哈佛大学Otto Folin教授指导下， 完成的"一个血液分析系统"的博士论文，奠定了血液化学 分析的基础。
• 1957年刘士豪编著的《生物化学与临床医学的联 系》是我国第一部临床生化专著。
• 1979年、1982年陶义训等编写的《临床生化检验》 （上、下册）是我国临床生化方法学的第一部专 著。
主要内容
疾病的生物化学基础 基因与疾病的防治 检验诊断
• 探讨疾病发生的生化机制
第一讲 蛋白质与疾病
蛋白质结构
分子病
• 任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带 来的疾病都是分子病。 蛋白质分子结构异常
• 习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾 病归属于先天性代谢疾病。
case
• 一15岁女病人以诉双大腿和髋部疼痛就诊急诊科。疼痛持 续一天并加重。扑热息痛和布洛芬无法缓解症状。否认近 期有外伤和过度运动。感觉疲乏和排尿烧灼感并伴随排尿 频繁。过去有类似疼痛发作，有时需要住院。家族中无相 似病例。
分子伴侣主要有： (1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) (2) 伴侣蛋白(chaperonin)
(1) 热休克蛋白(heat shock protein, HSP)
➢ 热休克蛋白属于应激反应性蛋白质，高温应激 可诱导该蛋白质合成。
➢ 热休克蛋白包括HSP70、HSP40和GrpE三族。
蛋白质构象改变与疾病
蛋白质的折叠发生错误 构象发生改变 疾病发生
人纹状体脊髓变性病、老年痴 呆症、亨停顿舞蹈病、疯牛病等。
各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋 白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。
多肽链折叠为天然构象的蛋白质
• 新生肽链的折叠在肽链合成中、合成后完成。 • 新生肽链N-端在核蛋白体上一出现，肽链
的折叠即开始。 • 随着序列的不断延伸肽链逐步折叠，产生正
确的二级结构、模序、结构域到形成完整空 间构象。
当待折叠肽链进入Gro EL的桶状空腔后，Gro ES可作为“盖子”瞬时封闭Gro EL空腔出口。封 闭后的桶状空腔提供了能完成该肽链折叠的微环境。
Gro EL-Gro ES反应循环
2. 蛋白质二硫键异构酶 ➢ 多肽链内或肽链之间二硫键的正确形成对稳定
分泌型蛋白质、膜蛋白质等的天然构象十分重 要，这一过程主要在细胞内质网进行。
临床表现
僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管 HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,阻塞毛细血 管,引起局部组织器官缺血缺氧
_________产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做 “镰形细胞痛性危象”)等。
迄今已发现的血红蛋白异常达 300多种 血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病 血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病
几种有促进蛋白质折叠功能的大分子:
1. 分子伴侣 (molecular chaperon) 2. 蛋白质二硫键异构酶 (protein disulfide
isomerase, PDI) 3. 肽-脯氨酰顺反异构酶 (peptide prolyl-
cis-trans isomerase, PPI)
分子伴侣 (chaperon)
是细胞内一类通过提供一个保护环境，可识别肽 链的非天然构象、促进各功能域和整体蛋白质的正确 折叠的保守蛋白质。
功能
①封闭待折叠蛋白质的暴露的疏水区段； ②创建一个隔离的环境，可以使蛋白质的折叠
互不干扰； ③促进蛋白质折叠和去聚集； ④遇到应激刺激，使已折叠的蛋白质去折叠。
ADP-被折叠蛋白质复合物，以利于Dna K发挥分子伴侣作 用。
在ATP存在的情况下，Dna J和Dna K的相互作用能抑 制蛋白质的聚集。 • Grp E，核苷酸交换因子
与Dna K的ATP酶结构域结合，使Dna K的构象发生改 变、ADP从复合物中释放出来并由ATP代替ADP，从而控 制Dna K的ATP酶活性。
大肠杆菌的HSP70 (DnaK)
Biblioteka Baidu
H2N
ATP酶
肽链结合结构域
Grp E DnaJ/HSP40 结合部位 结合部位
EEVD-COOH
• 两个主要功能域： • 一个是存在于N-端的高度保守的ATP酶结构域，能结
合和水解ATP； • 另一个是存在于C-端的多肽链结合结构域。
• 2个辅助因子
• HSP40 (Dna J) 可激活Dna K中的ATP酶，生成稳定的Dna J -Dna K-
➢ 二硫键异构酶在较大区段肽链中催化错配二硫 键断裂并形成正确二硫键连接，最终使蛋白质 形成热力学最稳定的天然构象。
3. 肽-脯氨酰顺反异构酶
➢ 多肽链中肽酰-脯氨酸间形成的肽键有顺反两种 异构体，空间构象有明显差别。
➢ 肽酰-脯氨酰顺反异构酶可促进上述顺反两种异 构体之间的转换。
➢ 肽酰-脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成 的限速酶，在肽链合成需形成顺式构型时，可 使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。