唑类抗真菌药物结构修饰的研发进展_王思袭
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M e n o z z i等[5]引入吡唑环基团，制得化合物 8a~g，其中活性最优的8g对白色念珠菌和新生隐球 菌的MIC都为22µmol/L，而对照药1的MIC分别为
合物12a~d。其中，化合物12b对9株白色念珠菌的 平均MIC为0.87µg/ml，优于2(平均MIC 3.3µg/ml) 和10(平均MIC 58.3µg/ml)；而化合物12c对新生隐 球菌的MIC为0.7µg/ml，优于9(MIC 1.5µg/ml)和 2(MIC 12µg/ml)。
N R2
N
N SO2
R3
R1
O
6a R1=R2=R3=H 6b R1=CH3, R2=R3=H 6c R1=C6H5, R2=R3=H 6d R1=H, R2=C2H5, R3=H 6e R1=H, R2=(R)-CH3, R3=CH3
Hori等引入了异戊烯结构，得到一系列侧链含 不饱和烯烃的咪唑类化合物7a~e[4]，7b的体外抗真 菌活性相对较好，对毛癣菌和念珠菌的MIC分别为 5、40µg/ml，但不如3。
研究发现，5-硝基咪唑中的硝基可与微生物 DNA共价结合，从而导致微生物死亡，而二硫代 氨基甲酸酯亦具有抗真菌活性。因此，Gunay等结 合5-硝基咪唑和二硫代氨基甲酸酯结构，合成了化 合物5a和5b[2]。体外活性实验表明，5a对断发癣菌 NCPF 245有较好活性，MIC为3µg/ml。
NO2 OH
15和3.3µmol/L。 Fioravanti等将咪康唑(miconazole，9)结构中
的芳乙基咪唑和萘替芬(naftifine，10)结构中的苯 基烯丙胺基组合在一起，合成了一类新的咪唑类化 合物11 a ~ d[6]，但抗真菌活性较差。而后用联苯甲 胺基替代苯基烯丙胺基，得到抗真菌活性较好的化
癣的试验动物的组织切片真菌培养全部阴性；而相
同条件下用0.5％ 14溶液治疗，10只动物中有8只转
阴[8]。
R
Cl
S
CN
S
N
13 R=Cl (R)-
N
14 R=H
Matysiak等发现含有硫代酰胺结构的化合物抗 真菌活性较好，制备了2,4-二羟基硫代苯甲酰化合 物15a～c，对白色念珠菌ATTC 10231的体外活性 比3和4强4倍[9]。
N
N
1
收稿日期：2006-09-11 作者简介：王思袭(1978)，女，硕士，从事药物化学研究。 Tel：021-55514600×811 Email：dream_area@etang.com
NO
O
N
O
Cl
Cl
2
N
N COCH3
与咪唑类药物相比，三唑类药物对真菌细胞 P450酶系的选择性较高，不良反应相对较轻。可口 服或静脉给药，抗菌谱广，常用于治疗深部真菌感
8g R=C6H5
大多数咪唑类抗真菌药环上的取代基接在N1位，Saha等利用固相合成法制得5-位取代的咪唑类 化合物，同时引入了磺酰胺基[3]。在化合物6 a ~ e 中，6d的抗真菌活性优于3，对白色念珠菌、近平 滑念珠菌和热带念珠菌等都有较好的抑制作用，
MIC分别为≤0.1、≤0.1和1µg/ml。
化合物22a～d对白色念珠菌、红色毛癣菌以及 羊毛样小孢子菌的MIC80≤0.125～0.25µg/ml，活性 优于3(0.5～32µg/ml)，与4相当(≤0.125µg/ml)；对
R1 O
R3
N
N
19a R1=R3= H, R2 =CF3 19b R1=R3=H, R2= NO2
19c R1= R3=H, R2=CH3
NN
S R 5a R= N
CH2C6H5
CH3
S
5b R= N N C6H5
N
N R
7a R= O 7b R= O
Cl 7c R= O 7d R= O
Cl
7e R= O
N
N N
N R2
8a R=H 8b R=CH3 8c R=C2H5 8d R=(CH2)2 CH3 8e R=CH(CH3)2
8f R=C(CH3) 3
新型隐球菌MIC为0.25～1µg/ml，优于3(2µg/ml)，
不如4(≤0.125µg/ml)；22a~d对熏烟色曲霉菌活性 不显著(2～32µg/ml)[16]。
N
OH
N N
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CH3
CH3 CH3
22
CH3
22a X=CH2
OX
22b X=CH2
22c X=CH2
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22d X= CH(CH3)2
Progress of the Structural Modification on Antifungal Azoles
WANG Si-xi, WANG Zheng, CAI Zheng-yan, ZHOU Wei-cheng
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)
R N
16 R=CH317b R= N
N
MIC90分别为2和64µmol/L)[11]。 依柏康唑(eberconazole，20)是Salvat公司研制
的新型抗真菌药，2005年在西班牙上市，用于局部 真菌感染。其化学结构有别于传统的咪唑类抗真菌 药，咪唑环接在二苯并[a,d]环庚烷上。对200株皮霉 菌的体外抗真菌实验表明，20的活性优于2、9和克
Luliconazole(NND-502，13)是由日本Nihon Nohyaku公司研发的新型咪唑类抗真菌化合物，用于 局部浅表皮肤感染，目前处于上市前注册阶段。药 用13是(R)-异构体，结构与来诺康唑(lanoconazole， 14)相似。在体外活性实验中，13对8组皮霉菌的 活性与14相当，对5株白色念珠菌和3株熏烟色曲霉 菌的MIC范围分别为0.125～0.5、≤0.004µg/ml，与 14相当[7]。用豚鼠脚癣模型研究13的体内抗真菌活 性，0.5％ 13溶液连续给药7d，1次/d，10只感染脚
侧链为取代哌嗪的化合物23a～d对临床分离 的240多株念珠菌的MIC90＜0.048～0.78µg/ml，对 曲霉菌属的M I C 90＜0 . 0 9～0 . 3 9 µ g / m l，活性优于 3，与两性霉素B及4相当。在念珠菌深部感染小 鼠模型试验中，分别以23a～d 12.5mg·kg-1·d-1口 服给药，5d后小鼠存活率大于90％。化合物23c 剂量为3 . 1 3 m g · k g-1· d-1，小鼠存活率为8 0％，与3 (0.75mg·kg-1·d-1)小鼠存活率相同。另一项曲霉菌深 部感染小鼠模型的试验中，活性最好的23c分别以 25、50以及100mg·kg-1·d-1口服给药，5d后小鼠存活 率均为100％；而4分别以37.5、75以及150mg·kg-1·d-1 皮下给药，存活率为30％、70％及100％[17]。
增加，深部真菌感染已成为临床较为棘手的问题 之一[1]。唑类药物是治疗真菌感染的主要用药，按 化学结构分为咪唑类和三唑类。下面综述其研究进 展。
唑类抗真菌药的作用靶点为真菌P450酶系 的14α-脱甲基酶。咪唑类药物对哺乳动物P450系 统亦有较强的抑制作用，因此不良反应较大，大 多数咪唑类药物仅为外用，代表药物有联苯咪唑 (bifonazole，1)和酮康唑(ketoconazole，2)等。
10和布替萘芬(butenafine，16)是临床广泛使 用的烯丙胺类抗真菌药。Castellano等用咪唑环替 代其结构中氮原子上的甲基，分别制得了17a和 17b。17b对红色毛癣菌的MIC为3µmol/L，与10相 当，而化合物17a的活性较差[10]。
R N
10 R=CH317a R= N
N
近来发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟 西汀(fluoxetine，18)等对近平滑念珠菌和曲霉菌 具有一定抑制作用。Silvestri等用咪唑环替代18中 的氨甲基，所得化合物19a～i对白色念珠菌有一定 活性，其中19g的活性最好，对20株白色念珠菌的 MIC50和MIC90分别为2和4µmol/L，优于3(MIC50和
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(1)
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R2
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霉唑，对65株红色毛癣菌的MIC90为0.125µg/ml[12]， 对35株临床分离的白色念珠菌的平均MIC为 0.05µg/ml，对34株临床分离的新生隐球菌的平 均MIC为0.162µg/ml[13]。在III期临床试验中，440 例皮霉菌、念珠菌感染者使用1％20乳膏剂4周， 2次/d，治疗效果优于1％克霉唑乳膏剂。此外，20的 耐受性良好，未见过敏反应、光敏性或光毒性[14]。
19d R1=R3=H, R2= Cl
19e R1= R2 =Cl, R3=H
19f R1= R2 =F, R3= H
19g R1=R3= R3=Cl
19h R1=R2=Cl, R3=F
19i R1=R2=Cl, R3= CH3
F
N N
N
OHCH3H S
X
O O
21
CN
21a X=2,4-(F)2 21b X=2-F 21c X=4-F 21d X=2,3-(F)2 21e X=2,5-(F)2
Key Words: triazoles; antifungal; structural modification; synthesis; review
真菌感染是一种常见病和多发病，分为浅表 真菌感染及深部真菌感染，前者传染性强，约占真 菌病患者的90％以上，但危害相对较轻；深部真菌 感染常见于免疫系统受损人群。近几十年来，广谱 抗菌素的广泛使用甚至滥用影响了机体内正常的菌 落平衡；器官移植等大型手术的开展，艾滋病等免 疫性疾病的流行，激素、化疗、放疗和免疫抑制剂 的使用，也都不同程度地降低了机体自身的免疫 力，以至临床深部真菌感染的发病率和死亡率大大
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NN
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Cl
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CH3 C2H5
染，代表药物有氟康唑(fluoconazole，3)和伊曲康 唑(itraconazole，4)等。 1 咪唑类衍生物的结构改造
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(1)
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ClΒιβλιοθήκη Baidu
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Cl Cl
CH3 N
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H N
N N
11a R1 = R2 = H 11b R1 = H, R2 = Cl 11c R1 = H, R2 = F 11d R1 = R2 = Cl
Cl
N Cl N 20
2 三唑类衍生物的结构改造 CS-758(21a)是日本Sango公司开发的侧链含硫
原子及1,3-二噁烷结构的三唑类化合物，对8株念珠 菌的平均MIC为0.23µg/ml，对新型隐球菌的MIC为 0.016µg/ml，对3株曲霉菌的平均MIC为0.125µg/ml， 活性略优于4(相应MIC值分别为0.44µg/ml、0.25µg/ml 及0.33µg/ml)。Kagoshima等合成了衍生物21b～ e，其中苯环2-位氟代的化合物21b、21d和21e活性 与21a相当，而4-氟取代的化合物21c对念珠菌及新 型隐球菌的活性可保持，但对曲霉菌活性下降(相 应MIC值分别为0.41、0.031及1µg/ml)[15]。
R2
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H N
N N
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12a R1 = R2 = H 12b R1 = H, R2 = Cl 12c R1 = H, R2 = F 12d R1 = R2 = Cl
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R1 S OH 15a R1 = CH3(CH2)9CH2, R2=R3=H 15b R1 = H, R2=R3=C6H5 15c R1 = H, R2=R3=Cl
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(1)
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综述与专论
唑类抗真菌药物结构修饰的研发进展
王思袭，王 峥，蔡正艳，周伟澄
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：唑类药物是治疗真菌感染的主要用药，按化学结构分为咪唑类和三唑类。现综述了唑类药物近年来结构修饰和构 效关系的研究进展，为进一步的新药研究提供线索。 关键词：三唑；抗真菌；结构修饰；合成；综述 中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)01-0049-09
ABSTRACT: The azole antifungals including imidazoles and triazoles are the mainstay in clinical treatment of fungal infections. In this paper, their structural modification and structure-activity relationship are reviewed in order to give some clues for the further research.
合物12a~d。其中，化合物12b对9株白色念珠菌的 平均MIC为0.87µg/ml，优于2(平均MIC 3.3µg/ml) 和10(平均MIC 58.3µg/ml)；而化合物12c对新生隐 球菌的MIC为0.7µg/ml，优于9(MIC 1.5µg/ml)和 2(MIC 12µg/ml)。
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6a R1=R2=R3=H 6b R1=CH3, R2=R3=H 6c R1=C6H5, R2=R3=H 6d R1=H, R2=C2H5, R3=H 6e R1=H, R2=(R)-CH3, R3=CH3
Hori等引入了异戊烯结构，得到一系列侧链含 不饱和烯烃的咪唑类化合物7a~e[4]，7b的体外抗真 菌活性相对较好，对毛癣菌和念珠菌的MIC分别为 5、40µg/ml，但不如3。
研究发现，5-硝基咪唑中的硝基可与微生物 DNA共价结合，从而导致微生物死亡，而二硫代 氨基甲酸酯亦具有抗真菌活性。因此，Gunay等结 合5-硝基咪唑和二硫代氨基甲酸酯结构，合成了化 合物5a和5b[2]。体外活性实验表明，5a对断发癣菌 NCPF 245有较好活性，MIC为3µg/ml。
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15和3.3µmol/L。 Fioravanti等将咪康唑(miconazole，9)结构中
的芳乙基咪唑和萘替芬(naftifine，10)结构中的苯 基烯丙胺基组合在一起，合成了一类新的咪唑类化 合物11 a ~ d[6]，但抗真菌活性较差。而后用联苯甲 胺基替代苯基烯丙胺基，得到抗真菌活性较好的化
癣的试验动物的组织切片真菌培养全部阴性；而相
同条件下用0.5％ 14溶液治疗，10只动物中有8只转
阴[8]。
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Matysiak等发现含有硫代酰胺结构的化合物抗 真菌活性较好，制备了2,4-二羟基硫代苯甲酰化合 物15a～c，对白色念珠菌ATTC 10231的体外活性 比3和4强4倍[9]。
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收稿日期：2006-09-11 作者简介：王思袭(1978)，女，硕士，从事药物化学研究。 Tel：021-55514600×811 Email：dream_area@etang.com
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与咪唑类药物相比，三唑类药物对真菌细胞 P450酶系的选择性较高，不良反应相对较轻。可口 服或静脉给药，抗菌谱广，常用于治疗深部真菌感
8g R=C6H5
大多数咪唑类抗真菌药环上的取代基接在N1位，Saha等利用固相合成法制得5-位取代的咪唑类 化合物，同时引入了磺酰胺基[3]。在化合物6 a ~ e 中，6d的抗真菌活性优于3，对白色念珠菌、近平 滑念珠菌和热带念珠菌等都有较好的抑制作用，
MIC分别为≤0.1、≤0.1和1µg/ml。
化合物22a～d对白色念珠菌、红色毛癣菌以及 羊毛样小孢子菌的MIC80≤0.125～0.25µg/ml，活性 优于3(0.5～32µg/ml)，与4相当(≤0.125µg/ml)；对
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19a R1=R3= H, R2 =CF3 19b R1=R3=H, R2= NO2
19c R1= R3=H, R2=CH3
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CH2C6H5
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7a R= O 7b R= O
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8a R=H 8b R=CH3 8c R=C2H5 8d R=(CH2)2 CH3 8e R=CH(CH3)2
8f R=C(CH3) 3
新型隐球菌MIC为0.25～1µg/ml，优于3(2µg/ml)，
不如4(≤0.125µg/ml)；22a~d对熏烟色曲霉菌活性 不显著(2～32µg/ml)[16]。
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22d X= CH(CH3)2
Progress of the Structural Modification on Antifungal Azoles
WANG Si-xi, WANG Zheng, CAI Zheng-yan, ZHOU Wei-cheng
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)
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16 R=CH317b R= N
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MIC90分别为2和64µmol/L)[11]。 依柏康唑(eberconazole，20)是Salvat公司研制
的新型抗真菌药，2005年在西班牙上市，用于局部 真菌感染。其化学结构有别于传统的咪唑类抗真菌 药，咪唑环接在二苯并[a,d]环庚烷上。对200株皮霉 菌的体外抗真菌实验表明，20的活性优于2、9和克
Luliconazole(NND-502，13)是由日本Nihon Nohyaku公司研发的新型咪唑类抗真菌化合物，用于 局部浅表皮肤感染，目前处于上市前注册阶段。药 用13是(R)-异构体，结构与来诺康唑(lanoconazole， 14)相似。在体外活性实验中，13对8组皮霉菌的 活性与14相当，对5株白色念珠菌和3株熏烟色曲霉 菌的MIC范围分别为0.125～0.5、≤0.004µg/ml，与 14相当[7]。用豚鼠脚癣模型研究13的体内抗真菌活 性，0.5％ 13溶液连续给药7d，1次/d，10只感染脚
侧链为取代哌嗪的化合物23a～d对临床分离 的240多株念珠菌的MIC90＜0.048～0.78µg/ml，对 曲霉菌属的M I C 90＜0 . 0 9～0 . 3 9 µ g / m l，活性优于 3，与两性霉素B及4相当。在念珠菌深部感染小 鼠模型试验中，分别以23a～d 12.5mg·kg-1·d-1口 服给药，5d后小鼠存活率大于90％。化合物23c 剂量为3 . 1 3 m g · k g-1· d-1，小鼠存活率为8 0％，与3 (0.75mg·kg-1·d-1)小鼠存活率相同。另一项曲霉菌深 部感染小鼠模型的试验中，活性最好的23c分别以 25、50以及100mg·kg-1·d-1口服给药，5d后小鼠存活 率均为100％；而4分别以37.5、75以及150mg·kg-1·d-1 皮下给药，存活率为30％、70％及100％[17]。
增加，深部真菌感染已成为临床较为棘手的问题 之一[1]。唑类药物是治疗真菌感染的主要用药，按 化学结构分为咪唑类和三唑类。下面综述其研究进 展。
唑类抗真菌药的作用靶点为真菌P450酶系 的14α-脱甲基酶。咪唑类药物对哺乳动物P450系 统亦有较强的抑制作用，因此不良反应较大，大 多数咪唑类药物仅为外用，代表药物有联苯咪唑 (bifonazole，1)和酮康唑(ketoconazole，2)等。
10和布替萘芬(butenafine，16)是临床广泛使 用的烯丙胺类抗真菌药。Castellano等用咪唑环替 代其结构中氮原子上的甲基，分别制得了17a和 17b。17b对红色毛癣菌的MIC为3µmol/L，与10相 当，而化合物17a的活性较差[10]。
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10 R=CH317a R= N
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近来发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟 西汀(fluoxetine，18)等对近平滑念珠菌和曲霉菌 具有一定抑制作用。Silvestri等用咪唑环替代18中 的氨甲基，所得化合物19a～i对白色念珠菌有一定 活性，其中19g的活性最好，对20株白色念珠菌的 MIC50和MIC90分别为2和4µmol/L，优于3(MIC50和
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霉唑，对65株红色毛癣菌的MIC90为0.125µg/ml[12]， 对35株临床分离的白色念珠菌的平均MIC为 0.05µg/ml，对34株临床分离的新生隐球菌的平 均MIC为0.162µg/ml[13]。在III期临床试验中，440 例皮霉菌、念珠菌感染者使用1％20乳膏剂4周， 2次/d，治疗效果优于1％克霉唑乳膏剂。此外，20的 耐受性良好，未见过敏反应、光敏性或光毒性[14]。
19d R1=R3=H, R2= Cl
19e R1= R2 =Cl, R3=H
19f R1= R2 =F, R3= H
19g R1=R3= R3=Cl
19h R1=R2=Cl, R3=F
19i R1=R2=Cl, R3= CH3
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21a X=2,4-(F)2 21b X=2-F 21c X=4-F 21d X=2,3-(F)2 21e X=2,5-(F)2
Key Words: triazoles; antifungal; structural modification; synthesis; review
真菌感染是一种常见病和多发病，分为浅表 真菌感染及深部真菌感染，前者传染性强，约占真 菌病患者的90％以上，但危害相对较轻；深部真菌 感染常见于免疫系统受损人群。近几十年来，广谱 抗菌素的广泛使用甚至滥用影响了机体内正常的菌 落平衡；器官移植等大型手术的开展，艾滋病等免 疫性疾病的流行，激素、化疗、放疗和免疫抑制剂 的使用，也都不同程度地降低了机体自身的免疫 力，以至临床深部真菌感染的发病率和死亡率大大
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染，代表药物有氟康唑(fluoconazole，3)和伊曲康 唑(itraconazole，4)等。 1 咪唑类衍生物的结构改造
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2 三唑类衍生物的结构改造 CS-758(21a)是日本Sango公司开发的侧链含硫
原子及1,3-二噁烷结构的三唑类化合物，对8株念珠 菌的平均MIC为0.23µg/ml，对新型隐球菌的MIC为 0.016µg/ml，对3株曲霉菌的平均MIC为0.125µg/ml， 活性略优于4(相应MIC值分别为0.44µg/ml、0.25µg/ml 及0.33µg/ml)。Kagoshima等合成了衍生物21b～ e，其中苯环2-位氟代的化合物21b、21d和21e活性 与21a相当，而4-氟取代的化合物21c对念珠菌及新 型隐球菌的活性可保持，但对曲霉菌活性下降(相 应MIC值分别为0.41、0.031及1µg/ml)[15]。
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综述与专论
唑类抗真菌药物结构修饰的研发进展
王思袭，王 峥，蔡正艳，周伟澄
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：唑类药物是治疗真菌感染的主要用药，按化学结构分为咪唑类和三唑类。现综述了唑类药物近年来结构修饰和构 效关系的研究进展，为进一步的新药研究提供线索。 关键词：三唑；抗真菌；结构修饰；合成；综述 中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)01-0049-09
ABSTRACT: The azole antifungals including imidazoles and triazoles are the mainstay in clinical treatment of fungal infections. In this paper, their structural modification and structure-activity relationship are reviewed in order to give some clues for the further research.