肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展

肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。

过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块

发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。

恶性肿瘤的病因（尚未完全了解），

1.环境因素：化学，物理，生物因素

2.机体因素

化学致癌

化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关

分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物

2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物

⏹ 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。

⏹ 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质

⏹ 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质

⏹ 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作

者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。

⏹ 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病率

相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。

⏹ 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但在

人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。

１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因

２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。

１、累积作用:(summation effect)

是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect)

机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和

常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类

化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌

物理致癌

1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素

2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素

3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病

病毒致癌

1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒

⏹一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV）

⏹二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV）

⏹三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV）

⏹四、HTLV与人类T细胞白血病（HTLV）

致瘤性DNA病毒

１、共同特征：

（１）致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，瘤基因整合在宿主DNA上。（２）在宿主DNA上的定位具有选择性。

（３）病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用。

感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类：

（１）允许性细胞：DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡。（２）非允许性细胞：指当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒复制的效率很低，甚至不能复制。

致瘤性RNA病毒

分类。根据病毒形态：A,B,C,D型

根据基因组是否完整：缺陷型，非缺陷型

致瘤病毒致瘤分子机制：１、病毒编码产物模拟细胞内分子信号

２、病毒编码产物激活细胞信号传导途径

３、病毒编码产物对细胞周期的干预调节

肿瘤发病的分子基础：细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控

恶性肿瘤发病的分子过程：

获得性DNA损伤因素（化学物质、电离辐射、病毒）—细胞DNA损伤—体细胞基因异常—促生长癌基因激活，调控细胞凋亡基因异常，肿瘤抑制基因失活—正常调控蛋白丧失，异常基因蛋白表达—恶性肿瘤形成

原癌基因：是细胞中固有的基因，正常下参与细胞增殖与分化的调控，当基因的功能、结构发生变异，并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候，称为癌基因

原癌基因的活化

1.点突变：H-Ras基因第12位密码子:GGC 变为GTC

检测方法：限制性内切酶长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术。

2.基因扩增

3.染色体易位，基因重排

4.癌基因甲基化改变：某些癌基因(H-ras、c-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高甲基

化改变是细胞癌变的一个重要特征

抑癌基因：正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。

Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因

P53基因：研究得最多的抑癌基因，功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡

细胞周期与肿瘤

癌基因、抑癌基因突变—细胞周期失控—失控性生长（以增殖过多、凋亡过少为主要形式）—肿瘤

细胞凋亡与肿瘤

细胞凋亡调控机制失常—凋亡受阻，增殖加强—肿瘤

凋亡：又称之程序性细胞死亡，是细胞死亡的一种方式，是生理性调节过程，受多种因素调控

凋亡的特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等，但细胞器完整，周围无炎

症反应

凋亡调节基因：调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因

bcl-2蛋白抑制细胞凋亡，bax蛋白则促进细胞凋亡

DNA修复基因：即对DNA损伤有修复作用的基因，基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体，能维持染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖和分化中发挥作用。

细胞有丝分裂时，染色体末端的端粒丢失，随细胞分裂次数增加，端粒逐步缩短，当缩短至某一长度时，失去了染色体免受重组和降解的保护，细胞停止分