哮喘动物模型的研究现状
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〔23〕 〔+〕
通过侧流喷射式雾 V <3= ； 01- 稀释成 >78= 浓度， 化器与压缩空气后混和进入吸入室； 该雾化器产生 的雾粒直径 +3= ! B ! （B3= 直径 " 2 ! ， 因而有 9 9） 用光分散仪来监 A3= 的雾粒沉积于气管和支气管； 测小鼠呼吸带的粒子浓度及粒子的大小分布。复制 出的模型比以前报道的更接近于人类哮喘呼吸系统 显微解剖及生理改变。虽然实验中应用的抗原为 但是该方法仍适用于其他抗原， 对哮喘研究有 01-， 极大的帮助。 应当指出的是： 无论用何种方法制作的哮喘动 物模型， 至少应具备两大特征， 即气道变应性炎症及 这是在模型制作时应特别注意的。 -’Q， ! 哮喘动物模型的研究应用 哮喘是变态反应性疾病， 免疫功能改变在其发 病中起重要作用。而细胞因子是免疫细胞的效应因 子， 其调节免疫功能的作用在哮喘的发病中处于中 心地位。随着实验检测方法及试剂的不断改进， 目 前可对哮喘动物模型进行多种细胞因子的检测， 尤 其是大、 小鼠为主的多种细胞因子试剂盒的广泛应 用。如： （ 白介素SB） 、 （ 白介素S8） 、 （ 白介 T.SB T.S8 T.S< 素S<） 、 （白 介 素S23 ） 、 （白 介 素S2> ） 、 T.S23 T.S2> T.S26 （白介素S26） 、 （ 白介素S2+） 等等， 下述仅是众多 T.S2+ 细胞因子中的几个。 某类别的胸腺细胞、 B72 T.SB 是由 CO> 淋巴细胞、 嗜酸性细胞、 嗜碱性粒细胞及肥大细胞产生。 T.SB 在 , 细胞活化中起重要作用， 通过增加 I’G" 类分 子、 低亲和力 X& GZ>6 、 Q " 受体、 GZB3 与 T.S> 受体 $ # 链表达而活化 , 细胞， 从而使 , 细胞的免疫球蛋白 〔 〕 发生类属转换而合成 T4E、 T4[B 2: 。 T.SB 对 CO> 分化 是个关键的细胞因子。 T.SB 基因敲除小鼠气道 C 细 胞复苏后不能合成 CO> 类的细胞因子， 与气道中无
中国实验动物学杂志 >332 年 A 月第 22 卷第 6 期
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来自百度文库
两个阶段。抗原进入动物的途径也多种多样， 可经 过雾化吸入、 、 、 ! " #（鼻腔滴入） " ! " $（腹腔注射） " %" &" （皮下注射） 等等。即使是同一品系的动物致敏与激 发方法也可不同。如： ’()* 等 用 ,-.,/& 小鼠制备 哮喘模型， 所用： 佐剂为 -5 （ 0’） 01-23 ! 4， 6 278 94， 末次注射后 < ; 用 2= 01- 连续雾 ! " $ " 6 次， : ; 2 次， 〔A〕 化吸入 > ;； 同样应用 ,-.,/&， ,?@!) 等 01-2 4加 ! （0’） 每 > 周 2 次； -5 CD@(#9(* 等 6 B 94 ! " $ " > 次，
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哮喘动物模型的研究现状
戴继宏 谭毅 ! 符州
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（重庆医科大学儿童医院， 重庆
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中国实验动物学杂志 ’OO% 年 Q 月第 %% 卷第 5 期
G?)1 R A,S :1)T UC)， UKL+KTSK- ’OO%，9/6 V %% V 3/V 5
后能产生速发相与迟发相哮喘反应， 因而一直是国 内外应用最多的过敏性哮喘实验动物。除此以外， 它还可用于制作职业性与运动性哮喘模型， 但较前 一种模型应用相对较少。应注意， 选择豚鼠制作哮 喘模型， 可能出现种群依赖性的夸大反应， 一部分豚 鼠可因此产生过敏性休克而死亡， 造成实验资源的 浪费。为防止其发生， 通常在激发前给予注射抗组 织胺药物， 如： 苯海拉明、 美吡拉敏等， 但少数豚鼠却 有可能不出现哮喘反应； 其次， 豚鼠的变态反应更多
中图分类号： %&’ ( ) 文献标识码： （+##!） * 文章编号： !##+ ( !",’ #) ( #!-. ( #’
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哮喘是一种严重威胁着人类健康的常见呼吸道 疾病。经过多年的研究， 目前普遍认为它是一种气 道慢性变态反应性炎症， 并伴随多种炎症细胞、 炎症 介质及细胞因子的参与。临床上按病因分为过敏性 哮喘、 职业性哮喘、 运动性哮喘、 感染性哮喘等。因 为其发生、 发展过程非常复杂， 要想通过临床实践积
作者简介： 戴继宏， 男 （!&.# ( ） ， 主治医生， 研究方向： 不同抗原 对小鼠免疫功能的影响 ! 重庆医科大学实验动物中心
小鼠
随着近年来大量的相关免疫学及分子
5&% 主动免疫致敏 该模型是利用几种哺乳类大 动物 （如： 犬、 羊和灵长类等） 在其生长过程中的自然 状态下感染了寄生虫 （主要是蛔虫） ， 血清中存在高 滴度的特异性 !"$ 抗体， 一旦再受到同一寄生虫抗 原的攻击， 即迅速产生特定的抗原抗体反应， 并能使 呼吸道产生哮喘反应。如： 大多数犬 （;OP = <OP ） 有犬蛔虫感染， 体内存在着高滴度的 !"$， 而该抗体 与猪蛔虫抗原发生交叉反应， 则能产生速发型变态 反应。因而模型制作时应首先挑选有犬蛔虫感染的 犬， 即皮肤过敏实验阳性的犬才能保证模型复制成 功。 预先用一种特殊 5&’ 被动免疫致敏 指在实验前， 的抗原及免疫辅助佐剂注入动物体内， 使动物致敏 后， 再用同一种抗原进行攻击所建立的一类实验动 物模型。 5&’&% 常用方法 具体的步骤方法应根据研究目 的、 动物的品种、 品系、 年龄、 体重等而有所不同， 但 大都需经过致敏 （单次或多次） 与激发 （单次或多次）
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〔%〕 的是由 !"# 而非 !"$ 介导 ， 这与人类哮喘有所不同。
〔%〕 。 掩盖了气道的炎症损害
兔、 羊、 犬及灵长类等也可用于 %&> 其他动物 猫、 〔@ M ;〕 制作哮喘模型 。但它们同样不是满意的哮喘实 验动物， 因为它们并不能自发哮喘， 而需人工诱发。 灵长类及绵羊被认为是制备哮喘模型的可靠动物， 可预测人类对哮喘治疗药物的反应。但是， 这些动 物价格昂贵， 并且无法保证不会出现微生物的亚临
〔 〕 DIJ 诱发的过敏性哮喘模型。 AKK 等 > 比较应 用 （DIJ!类抗原） 分别对 .:A.FC 及 G@; .AFH 诱 IK- L6
联的抗原来激发动物反应， 并且在输入抗原的方法 上也应尽量与人类哮喘的病理生理机制相符合。 （血小板活化因子） 、 蛔 ’&% 常用过敏原 89:、 N:B 天花粉、 平菇孢子、 内毒腺苷、 红软珊瑚以 虫、 DIJ、 及一些引起职业性哮喘的抗原物质如： 甲苯二异氰 酸甲酯、 邻苯二甲酸苷和乙二胺等。 ’&’ 佐剂 大多数动物在制作哮喘模型致敏时均 需加用不同类型的佐剂， 否则易产生脱敏。佐剂本 身可以有免疫原性， 也可不具备免疫原性， 常用的具 有免疫原性的佐剂有： 百日咳杆菌、 革兰阴性杆菌的 内毒素、 抗酸杆菌 （包括结核分枝杆菌和枯草杆菌） 等； 非免疫原性佐剂有： （ 8D） （氢氧化铝） 、 明矾、 :6 5 磷酸钙、 石蜡油、 羊毛脂和表面活性剂等等。 " 制备模型的方法
发哮喘模型， 结果显示 G@; .AFH 比 .:A.FC 有更高的 血清 !"$ 滴度。 然而， 现存的小鼠哮喘模型有许多局限性。首 先， 并不出现人类哮喘特征性的粘膜炎症及上皮层 嗜酸性细胞浸润； 其次， 大多数模型制作时仅短时间 吸入抗原进行激发 （一般不超过 ’ 周） ， 因而不会出 现人类哮喘典型的慢性气道炎症和上皮变化； 最后， 大多数模型出现过敏性肺泡炎和超敏性肺炎， 进而
〔%〕 床感染 。
!
制备模型的要素 应该注意的是， 尽量选用与人类哮喘反应有关
上述原因限制了豚鼠在哮喘动物实验中的应用。 标本采集量较 %&’ 大鼠 来源及相关试剂比较多， 充足， 能出现与人类哮喘类似的迟发相反应， 因而大 鼠模型应用有逐渐增多的趋势。可应用于制作过敏 性与职业性哮喘模型。国内多应用 ()*+,-， 国外则 〔’， 〔’〕 5〕 。如： 等 对 多应 用 .-/0123/-0,4 $60//7 .-/012 用两种方法致敏与激发哮喘反应， 第一种为 3/-0,4 （卵白蛋白） 单次激发， 第二种为 89: 每 5 7 % 89: 次， 共 ; 次的连续激发， 并分别观察实验组与对照组 （支气管肺泡灌洗液） 雾化后 %< = ’> ? 或 @ 7 后 .:AB 中炎症细胞数目、 分类和对吸入 :C? （ 乙酰胆碱） 后 的气道反应性情况。结果显示多次吸入激发的气道 单 阻力基础值及吸入 :C? 后的气道反应显著上升， 次激发者同样出现 :DE （气道高反应） ， 但 %< = ’> ? 后 .:AB 的中性粒细胞、 淋巴细胞、 嗜酸性细胞数目 显著增加。证实了 .-/0123/-0,4 用该方法可制备出 与人类哮喘相似的 :DE。 %&5 生物学试剂的出现， 以及免疫、 遗传背景较为清楚， 用小 鼠 制 作 哮 喘 模 型 逐 年 增 加。常 用 的 品 系 有： 感染性及 .:A.FC、 G@; .AFH 等。可用于制作过敏性、 用 转基因哮喘动物模 型。 .:A.FC 较 易 产 生 :DE， 并可产生高滴度 !"$； 89: 易致敏， G@; .AFH 则不易出 现 :DE， 但用 DIJ （屋尘螨） 易致敏， 可用于制作由
累相关经验， 在时间与空间上都存在着局限性。同 时， 许多临床实验在道义上及方法上受到种种限制， 在人体深入探讨该病的发病机理、 预防、 治疗机理有 一定困难。因而， 制备哮喘动物模型并进行研究就 可以克服这些困难。 : 制备哮喘模型的常用动物
接受致敏物质后反应程度与 !Y! 豚鼠 易被致敏， 其他动物相比较强， 能产生 1 型变态反应， 雾化激发
【摘要】 通过对近年来国外哮喘实验研究文献进行总结， 从制备哮喘模型常用动物的选择、 制备模型的要素 到哮喘模型的研究应用等方面进行综合分析， 指出各种常用哮喘实验动物在哮喘研究中的适用范围， 目前豚鼠仍 是常用的哮喘实验动物， 但是大小鼠的应用也日渐增多。在文献数据等结论基础上评价各种制备方法之特点， 对 改进方法进行详细描述及评价。最后对动物模型在哮喘发病机制中的应用， 尤其是免疫发病机制中细胞因子与哮 喘动物模型的关系进行了较为详细的阐述分析。指出应根据不同的哮喘临床类型及研究目的选用相应的方法对 实验动物进行致敏及激发。 【关键词】 哮喘； 动物 $ 实验
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中图分类号： %&’ ( ) 文献标识码： （+##!） * 文章编号： !##+ ( !",’ #) ( #!-. ( #’
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哮喘是一种严重威胁着人类健康的常见呼吸道 疾病。经过多年的研究， 目前普遍认为它是一种气 道慢性变态反应性炎症， 并伴随多种炎症细胞、 炎症 介质及细胞因子的参与。临床上按病因分为过敏性 哮喘、 职业性哮喘、 运动性哮喘、 感染性哮喘等。因 为其发生、 发展过程非常复杂， 要想通过临床实践积
作者简介： 戴继宏， 男 （!&.# ( ） ， 主治医生， 研究方向： 不同抗原 对小鼠免疫功能的影响 ! 重庆医科大学实验动物中心
小鼠
随着近年来大量的相关免疫学及分子
5&% 主动免疫致敏 该模型是利用几种哺乳类大 动物 （如： 犬、 羊和灵长类等） 在其生长过程中的自然 状态下感染了寄生虫 （主要是蛔虫） ， 血清中存在高 滴度的特异性 !"$ 抗体， 一旦再受到同一寄生虫抗 原的攻击， 即迅速产生特定的抗原抗体反应， 并能使 呼吸道产生哮喘反应。如： 大多数犬 （;OP = <OP ） 有犬蛔虫感染， 体内存在着高滴度的 !"$， 而该抗体 与猪蛔虫抗原发生交叉反应， 则能产生速发型变态 反应。因而模型制作时应首先挑选有犬蛔虫感染的 犬， 即皮肤过敏实验阳性的犬才能保证模型复制成 功。 预先用一种特殊 5&’ 被动免疫致敏 指在实验前， 的抗原及免疫辅助佐剂注入动物体内， 使动物致敏 后， 再用同一种抗原进行攻击所建立的一类实验动 物模型。 5&’&% 常用方法 具体的步骤方法应根据研究目 的、 动物的品种、 品系、 年龄、 体重等而有所不同， 但 大都需经过致敏 （单次或多次） 与激发 （单次或多次）
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兔、 羊、 犬及灵长类等也可用于 %&> 其他动物 猫、 〔@ M ;〕 制作哮喘模型 。但它们同样不是满意的哮喘实 验动物， 因为它们并不能自发哮喘， 而需人工诱发。 灵长类及绵羊被认为是制备哮喘模型的可靠动物， 可预测人类对哮喘治疗药物的反应。但是， 这些动 物价格昂贵， 并且无法保证不会出现微生物的亚临
〔 〕 DIJ 诱发的过敏性哮喘模型。 AKK 等 > 比较应 用 （DIJ!类抗原） 分别对 .:A.FC 及 G@; .AFH 诱 IK- L6
联的抗原来激发动物反应， 并且在输入抗原的方法 上也应尽量与人类哮喘的病理生理机制相符合。 （血小板活化因子） 、 蛔 ’&% 常用过敏原 89:、 N:B 天花粉、 平菇孢子、 内毒腺苷、 红软珊瑚以 虫、 DIJ、 及一些引起职业性哮喘的抗原物质如： 甲苯二异氰 酸甲酯、 邻苯二甲酸苷和乙二胺等。 ’&’ 佐剂 大多数动物在制作哮喘模型致敏时均 需加用不同类型的佐剂， 否则易产生脱敏。佐剂本 身可以有免疫原性， 也可不具备免疫原性， 常用的具 有免疫原性的佐剂有： 百日咳杆菌、 革兰阴性杆菌的 内毒素、 抗酸杆菌 （包括结核分枝杆菌和枯草杆菌） 等； 非免疫原性佐剂有： （ 8D） （氢氧化铝） 、 明矾、 :6 5 磷酸钙、 石蜡油、 羊毛脂和表面活性剂等等。 " 制备模型的方法
发哮喘模型， 结果显示 G@; .AFH 比 .:A.FC 有更高的 血清 !"$ 滴度。 然而， 现存的小鼠哮喘模型有许多局限性。首 先， 并不出现人类哮喘特征性的粘膜炎症及上皮层 嗜酸性细胞浸润； 其次， 大多数模型制作时仅短时间 吸入抗原进行激发 （一般不超过 ’ 周） ， 因而不会出 现人类哮喘典型的慢性气道炎症和上皮变化； 最后， 大多数模型出现过敏性肺泡炎和超敏性肺炎， 进而
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制备模型的要素 应该注意的是， 尽量选用与人类哮喘反应有关
上述原因限制了豚鼠在哮喘动物实验中的应用。 标本采集量较 %&’ 大鼠 来源及相关试剂比较多， 充足， 能出现与人类哮喘类似的迟发相反应， 因而大 鼠模型应用有逐渐增多的趋势。可应用于制作过敏 性与职业性哮喘模型。国内多应用 ()*+,-， 国外则 〔’， 〔’〕 5〕 。如： 等 对 多应 用 .-/0123/-0,4 $60//7 .-/012 用两种方法致敏与激发哮喘反应， 第一种为 3/-0,4 （卵白蛋白） 单次激发， 第二种为 89: 每 5 7 % 89: 次， 共 ; 次的连续激发， 并分别观察实验组与对照组 （支气管肺泡灌洗液） 雾化后 %< = ’> ? 或 @ 7 后 .:AB 中炎症细胞数目、 分类和对吸入 :C? （ 乙酰胆碱） 后 的气道反应性情况。结果显示多次吸入激发的气道 单 阻力基础值及吸入 :C? 后的气道反应显著上升， 次激发者同样出现 :DE （气道高反应） ， 但 %< = ’> ? 后 .:AB 的中性粒细胞、 淋巴细胞、 嗜酸性细胞数目 显著增加。证实了 .-/0123/-0,4 用该方法可制备出 与人类哮喘相似的 :DE。 %&5 生物学试剂的出现， 以及免疫、 遗传背景较为清楚， 用小 鼠 制 作 哮 喘 模 型 逐 年 增 加。常 用 的 品 系 有： 感染性及 .:A.FC、 G@; .AFH 等。可用于制作过敏性、 用 转基因哮喘动物模 型。 .:A.FC 较 易 产 生 :DE， 并可产生高滴度 !"$； 89: 易致敏， G@; .AFH 则不易出 现 :DE， 但用 DIJ （屋尘螨） 易致敏， 可用于制作由
累相关经验， 在时间与空间上都存在着局限性。同 时， 许多临床实验在道义上及方法上受到种种限制， 在人体深入探讨该病的发病机理、 预防、 治疗机理有 一定困难。因而， 制备哮喘动物模型并进行研究就 可以克服这些困难。 : 制备哮喘模型的常用动物
接受致敏物质后反应程度与 !Y! 豚鼠 易被致敏， 其他动物相比较强， 能产生 1 型变态反应， 雾化激发
【摘要】 通过对近年来国外哮喘实验研究文献进行总结， 从制备哮喘模型常用动物的选择、 制备模型的要素 到哮喘模型的研究应用等方面进行综合分析， 指出各种常用哮喘实验动物在哮喘研究中的适用范围， 目前豚鼠仍 是常用的哮喘实验动物， 但是大小鼠的应用也日渐增多。在文献数据等结论基础上评价各种制备方法之特点， 对 改进方法进行详细描述及评价。最后对动物模型在哮喘发病机制中的应用， 尤其是免疫发病机制中细胞因子与哮 喘动物模型的关系进行了较为详细的阐述分析。指出应根据不同的哮喘临床类型及研究目的选用相应的方法对 实验动物进行致敏及激发。 【关键词】 哮喘； 动物 $ 实验