成年人及危重患者肺部真菌感染治疗指南_续一_吴笑春(1)

抗真菌药 多烯类抗真菌药 药物介绍 典型的多烯类药物是两性霉素 B 脱氧胆酸
盐（ 两性霉素 B） 。两性霉素 B 仍是治疗严重真菌感染的主要 药物， 尤其对于致命的真菌感染疾病 ， 包括曲霉病、 隐球菌病、 系统性念珠菌病， 以及一些严重的组织细胞质菌病 、 芽生菌病、 球孢子菌病和接合菌病 。 多烯类通过与真菌细胞膜上的醇结 合， 形成一个跨膜通道， 迫使细胞漏出和死亡。 两性霉素 B 通 过静脉给药， 副作用很多。治疗时应密切监测血肌酐 、 尿素氮、 电解质（ 尤其是钾和镁 ） 、 全血细胞计数以及肝功能 ， 应至少每 周监测 1 次， 对肾功能不全的患者甚至应每日监测 。 由于两性 霉素 B 的肾毒性可迅速增加， 建议对肾功能不全的患者 ， 不论 都应密切监护。 许多有经验的临床医生会先 肾毒性程度如何， 给患者使用解热药、 抗组胺药、 止吐药和哌替啶， 以期减轻因输 液引起的发热反应和寒战 （ BⅢ） 。哌替啶对于改善严重的寒战 是最有效的。 静脉快速给予两性霉素 B 可能引发致命的高钾 血症和心律失常， 因此， 两性霉素 B 脱氧胆酸盐的日剂量应持 续静脉滴注 2 6 h。此外， 静脉滴注两性霉素 B 引起的高血压
医药导报 2011 年 10 月第 30 卷第 10 期
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
·Ⅰ·
［ 编者按］ 近年来， 肺部真菌感染的发病率 、 诊断率及临床严重程度均显著增加 ， 除人类免疫缺陷病毒 （ human immunodeficiency virus， HIV） 感染者外， CT、 器官移植后接受免疫抑制药或患自身免疫性疾病的患者亦日益增多 。 同时， PET、 支气管镜、 纵隔镜及影像辅助胸腔活检等诊断技术的发展 ， 提高了真菌感染的诊断率 。2011 年初， 美国胸科学会 （ American Thoracic Society， ATS） 发布了新版 《成年人及危重患者肺部真菌感染治疗指南 》 （ 以下简称 《指南 》 ） 。《指南 》 《肺部真菌感染指南 》 全面介绍近年来的新药 、 新治疗手段及新发现的真菌 ， 为 1988 年 ATS 发布以来的首次更新。 由于 1988 年版 《指南》 《指南 》 仅覆盖 HIV 感染者， 加上近年来一些新抗真菌药纷纷上市 ， 因此该版 几乎为全新内容。 本刊推 出指南全文的译文， 希望能对感兴趣的读者有所帮助 。译者水平所限， 错误在所难免， 恳请读者原谅与指正。
表1 类别 A B C D E 表2 推荐或反对治疗真菌感染的使用强度分类 定义 对推荐应用有充分证据支持 对推荐应用有中等证据支持 对推荐应用缺少证据的支持 对反对应用有中等证据支持 对反对应用有充分证据支持 对证据质量分级的推荐依据
级别 定义 Ⅰ 至少有一项设计良好的随机对照临床试验作为证据 Ⅱ 至少有一项设计良好的非随机临床试验； 或队列或病例对照分 析研究（ 来自 1 个中心的更好） ； 或多中心患者序列研究； 或 非对照实验值得重视的结果均可作为证据 Ⅲ 证据来自于著名专家的意见、 描述性研究或在专家委员会上 的报告
1 1 强烈推荐采用两性 两性霉素 B 的剂量 ≥1． 0 mg · kg · d 时，
Herald of Medicine Vol. 30 No. 10 October 2011
2． 2． 1 伊曲康唑 唑类药物经化学结构改造抗菌谱更广 。 如
增强对 CYP450 酶的作用， 伊曲康唑含有 4 个环的亲脂性侧链， 使其具有抗真菌活性。伊曲康唑对某些曲霉菌感染 、 黏膜念珠 组织细胞质菌病、 芽生菌病和其他真菌感染有效 。 但 菌感染、 由于伊曲康唑蛋白结合率高 ， 中枢渗透作用差， 对于中枢神经 系统感染不是最佳选择 。 伊曲康唑的口服制剂有胶囊和口服 故常与食物或酸性饮料 溶液。胶囊需要在有胃酸条件下吸收 ， 同服。此外要避免伊曲康唑与质子泵抑制药和制酸药合用 。 为了避免吸收发生变化 ， 当必须使用质子泵抑制药时 ， 将伊曲 伊曲 康唑溶解在环糊精溶液中可促进其吸收 。 与胶囊剂相反， H2 受体拮抗药及质子 康唑口服溶液需空腹服用 。由于制酸药、 泵抑制药的广泛应用， 委员会建议应慎重选择最佳剂型 。 在使 达到足够的血清浓度非常重要 （ A Ⅱ ） 。 用伊曲康唑口服制剂时 ， 通过生物检定方法测定抗菌活性反映的是血清中全部药物的 可能并非针对某一药物的定量 。 高效液相色谱法 抗真菌活性， 可测定血清或其他体液中某一抗菌药物的浓度 。 由于测定之 前样品需要提取， 检测报告通常只提供母体药物及其活性代谢 物的浓度， 而不考虑药物的蛋白结合问题 。 因此， 应兼顾两种 测定方法所提供的目标浓度范围进行剂量调整 。 肾功能损害 口服伊曲康唑不需调整剂量 ； 血液透析患者似乎也不需要调整 肝功能不全的患者应慎用 。 剂量。伊曲康唑主要在肝内代谢 ， 对伊曲康唑过敏的患者禁用且禁与下列药物合用 ： 西沙比 利、 多非利特、 咪达唑仑、 匹莫齐特、 左美沙酮、 奎尼丁、 他汀类 药物、 三唑仑及其他药物。严重充血性心力衰竭、 胃酸缺乏、 肝 功能障碍及对其他唑类过敏的患者慎用伊曲康唑 。 伊曲康唑 可发生皮疹、 腹泻和恶心。 虽不常见， 但严重 的不良反应较少， StevensJohnson 综合征和肝 的不良反应： 加重充血性心力衰竭、 脏毒性。与其他唑类药物一样， 伊曲康唑与某些药物合用时会 产生相互作用， 如环孢素、 地西泮、 他汀类和某些抗 HIV 药物以 及其他经由 CYP 代谢的药物， 在制订治疗方案时需咨询药房或 参考各药物的文献资料 。 2． 2． 2 氟康唑 在 20 世纪 90 年代， 氟康唑成为唑类抗真菌药 家族的一员， 其脂溶性减少使之更易于给药 。 氟康唑对念珠菌 用于预防和治疗黏膜及侵袭性真菌感染 。 氟康 有良好的活性， 唑对隐球菌和球孢子菌也有较高活性 。 对于肾损害患者推荐
1 1 ≥1． 0 mg·kg ·d 时， 肾毒性发生率较高， 由于含脂制剂的不
良反应较小， 可优先选用含脂制剂。 2． 2 唑类抗真菌药物 唑类抗真菌药的母环上有 3 个氮原 子。临床上应用的唑类药物有酮康唑 、 伊曲康唑、 氟康唑、 伏立 14α脱甲基酶为靶点， α脱甲基 康唑和泊沙康唑。 唑类以 14酶的作用是介导羊毛固醇转化为麦角固醇 。 有关唑类药物与 人细胞色素 P450 酶的相互作用已有大量的文献报道 。 因此， 在 免疫系统受损的宿主， 尤其是移植受者和艾滋病病毒感染者 中， 药物间相互作用的问题较为复杂 。 由于代谢增加或合用药 物浓度增加或减少， 均有可能使唑类药物的血浓度降低 。 多数 唑类药物与许多其他药物如环孢素 、 地西泮、 他汀类和某些抗 HIV ） 药物合 人类免疫缺陷病毒 （ human immunodeficiency virus， 用时会发生相互作用， 原因是药物代谢速率改变或具有 CYP 酶 诱导作用。唑类药物禁用于妊娠妇女 ， 妊娠妇女可选用两性霉 素 B， 因为两性霉素 B 及其脂衍生物的妊娠安全等级为 B 级， 而氟康唑、 伊曲康唑和泊沙康唑为 C 级， 伏立康唑则为 D 级。 早期研发的唑类药物如酮康唑还对甾体激素水平和肾上腺功 能有不良反应。
·Ⅱ·
和休克也偶见报道。两性霉素 B 不能和白细胞同时使用 ， 因合 用可能产生肺毒性。 两性霉素 B 与其他肾毒性药物如氨基苷 类合用可能会使肾毒性增加 。 研究表明， 足够的静脉输液 （ 水 尤 化作用） 可降低产生肾毒性的危险 。 对于用药复杂的患者， 其是合用可能与两性霉素 B 产生协同肾毒性或需要经肾清除 的药物时， 建议向有经验的临床药师咨询或借助一些软件工具 包 如药物相互作用程序。两性霉素 B 其他不良反应较为常见 ， 静脉炎或血栓性静脉炎 、 食欲减退或体质量减轻 、 括低钾血症、 发热和寒战、 头痛和抑郁以及心脏节律障碍等 。两性霉素 B 也 但与肾毒性相比发生率很低 。两性霉素 B 的肾 会产生肝毒性， 毒性及其他非直接性的不良反应与剂量相关 ， 当临床需要给予
成年人及危重患者肺部真菌感染治疗指南 （ 续一 ）
吴笑春， 苏丹， 周帆， 郭珩， 张清华， 熊樱， 译
（ 广州军区武汉总医院药理科， 430070 ）
［ 关键词］ 肺炎， 真菌性； 两性霉素 B； 唑类抗真菌药； 棘白菌素类 近年来， 随着免疫缺陷患者如恶性肿瘤 、 血液病、 艾滋病和 使用免疫抑制药的器官移植或自身免疫性炎性疾病患者的增 加， 真菌感染的发病率急剧增加 。 新的诊断方法和技术， 包括 CT 和 PET 扫描、 聚合酶链反应、 血清学诊断、 支气管 抗原检测、 镜、 纵隔镜检查和电视辅助胸腔镜活检等技术的发展 ， 肺部真 菌感染的确诊率有了很大提高 。同时， 新方法 （ 新药 ） 的出现为 医生提供了更多治疗这些疾病的选择 。 以往可用的抗真菌药 仅限于两性霉素 B、 氟胞嘧啶和少数唑类药物 ， 目前有了更多选 择， 包括抗真菌活性更强的新唑类药物 、 两性霉素 B 含脂制剂 和棘白菌素（ echinocandins） 在内的新抗真菌药物。 鉴于肺部真 菌感 染 治 疗 发 生 的 变 化， 美 国 胸 科 协 会 （ American Thoracic ATS） 组织真菌感染专家工作组 ， Society， 制定了 1 个简要的肺 部和重症真菌感染的临床治疗策略 ， 即新版《成年人及危重患 （ 以下简称《指南 》 ） 。 本《指南 》 者肺部真菌感染治疗指南 》 重 点关注 3 个主要领域： ①地方性真菌病， 包括组织细胞质菌病， 孢子丝菌病， 芽生菌病和球孢子菌病 ； ② 免疫缺陷和危重患者 的感染， 包括隐球菌病、 曲霉病、 念珠菌病及肺孢子菌肺炎 ； ③ 罕见的新出的真菌感染 。 1 方法 本文所有涉及评价真菌感染治疗的文献 ， 均已经审查并由 专家进行解读。为了检索公开发表的证据 ， 工作组成员对期刊 杂志上发表的文章和以前发布的指南进行了综述和评价 ， 并检 索了电子数据库 （ 包括 PubMed 和 Medline ） ， 但是， 通常只有英 《指南》 文文献可被利用。本 纳入大多数的相关文献 ， 并经工作 组成员讨论达成共识。虽然 ATS 和美国传染病学会 （ IDSA ） 最 《指南》 近通过了临床 的证据质量和推荐强度的分级方法 ， 但本 指南的作者们对各主要建议的审查 ， 仍是根据美国预防医学工 2） ， 作组制定的证据基础分级 （ 表 1 ， 即按照以前的准则进行分 级。本文中各个节段， 在 ATS 真菌感染工作组成员充分商榷的 对文献中尚无结论的具有挑战性的临床情况给出了专 基础上， 家解读。为方便读者， 文末列出罕见术语定义的词汇表 。 所有编写委员会成员声明 ： 不存在任何利害冲突； 专家组 主席竭尽努力公平审定 ， 以确保指南的推荐与任何利益无关 。 2 2． 1 2． 1． 1 《指南》 但是， 应该说明， 本 编写始于 2008 年制定和修订的 ATS 的利益冲突指南之前。
1 当肌酐清除率 ＜50 mL · min 时， 剂量减少 50% 。 血 调整剂量，
霉素含脂制剂， 以避免不良反应的高发生率 （ BⅢ） 。 除了两性霉素 B 脱氧胆酸盐， 还有两种正在使用的含脂制 剂： 两性霉素 B 脂质体及两性霉素 B 脂复合物。 这些新制剂的 适用剂量及毒副作用有所不同 ， 但总的来说， 均比两性霉素 B 脱氧胆酸盐的肾毒性小得多 。 报道两性霉素 B 含脂制剂疗效 超过脱氧胆酸盐的资料有限 ， 到目前为止， 最肯定的是含脂制 剂确能降低肾毒性， 这对已存在肾损害或服用多种肾毒性药物 的患者是很重要 的 （ A Ⅱ ） 。 对 于 某 些 感 染， 指南规定需给予 1． 0 mg·kg -1 ·d -1 或更高剂量的两性霉素 B， 鉴于两性霉素 B 的肾毒性， 要求优先使用含脂制剂 。使用两性霉素 B 制剂治疗 对不良反应的监测应包括血肌酐 、 尿素氮、 电解质 （ 尤其是钾和 镁） 、 全血细胞计数以及肝功能 ， 应至少每周监测 1 次， 对肾功 尤其高剂量时， 两性 能不全的患者甚至应每日监测 。 理论上， 霉素 B 含脂制剂或许更容易进入中枢神经系统 ， 尽管目前治疗 真菌性脑膜炎对此尚缺乏支持性的结论 。 2． 1． 2 2． 1． 3 推荐 备注 对已存在肾损害或服用多种肾毒性药物的患 当需要给予两性霉素脱氧胆酸盐的剂量 者， 建议采用两性霉素 B 含脂制剂以减少肾毒性 （ DⅡ） 。