basf创新解决方案促进中药现代化进程

BASF创新解决方案促进中药现代化进程
刘晓华
高级技术市场经理
医药材料部
巴斯夫（中国）
中药制剂的定义
“中药制剂是以中医药理论为指导，运用现代科学技术、研究中药药剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的综合性应用技术科学。

”
摘自《中药学》（供中医药类专业用）
中药制剂的研究内容和过程
提纲
中药提取物的精制与纯化
中药水醇法提取物固体制剂防潮技术 中药难溶性药物的增溶技术
中药难溶性药物前处理技术
中药制剂的崩解问题
可用的聚合物举例 大孔吸附树脂
壳聚糖
多孔性吸附材料
z Kollidon CL
z Kollidon CL-F
z Kollidon CL-SF
z Kollidon M
Kollidon CL-F 电子显微镜照片
Kollidon CL-F, CL-SF 强大的吸附性
常用防潮包衣材料
防潮包衣技术要求
片芯表面衣膜的性质决定了薄膜衣片的稳定性¾开裂是由片芯溶胀引起的
¾水蒸气渗透
包装过程
¾膜脆性有一定抵抗力
患者的顺应性
¾掩味、着色
组分
g 最佳薄膜包衣工艺，片面质量最好
g 最佳薄膜包衣工艺，片面质量最好
g 理论上薄膜包衣是可行的，但片面无法接受
g 理论上薄膜包衣是可行的，但片面无法接受g 最佳薄膜包衣工艺，片面可接受g 最佳薄膜包衣工艺，片面可接受g 无法进行薄膜包衣，片芯粘连
g 无法进行薄膜包衣，片芯粘连
重要的理化特征
-水溶性好
巴斯夫的创新防潮包衣辅料Kollicoat Smartseal
粒径↓↓
微粉化
纳米粉碎
纳米沉淀
超临界流体萃取纳
米粒
聚维酮
共聚维酮
聚乙二醇衍生物 泊洛沙姆
Kollidon®12 PF, 17 PF, 25, 30, 90 F
Kollidon®VA 64
Cremophor®RH 40, EL, EL-P,
Solutol®HS 15
Lutrol®F 68, 127, F 87, L 44, F 108
Lutrol®micro68, micro127
常用的增溶聚合物
中药难溶性药物的增溶技术
表面活性剂原理图
极性/亲水性部分非极性/疏水性/亲脂性部分
O
O O
(
O O O
)
O
X
y
(
)OH HO
OH
O
(
)O
z
C 12Cremophor ®RH 40
通过抑制糖蛋白P提高生物利用度Cremophor EL和Solutol HS 15可抑制糖蛋白P，这是肠细胞膜上的一种转运蛋白
提高生物利用度
也适用于第III和IV类物质
商品名
Lutrol ®F 68Lutrol ®
micro 68
Lutrol ®micro 扫描电镜（SEM ）照片
Lutrol®micro的增溶作用
通过提高润湿性及增溶作用改善难溶性活性成分的溶出特性 提高生物利用度
适用于直接压片、干法制粒、湿法制粒和熔融制粒
熔融挤出技术是一种广泛应用于高分子行业的成熟技术,通过螺杆式挤出机发动机
模具退火
滚筒
螺旋推进
挤出造粒
参考Reitz (2007)
熔融
混合
成形
熔融挤出造粒的处理步骤：
z 熔融
混合脱气出料成粒
螺旋配件
z 搅拌元件、传送元件
/images/400_extruder_animation.gif /mddi/archive/00/04/martinfig2.gif /images/screw.jpg
热熔挤出技术的处理步骤与螺旋配件
理想释放曲线长期稳定
吸湿性
活性成分的
理化性质
药物和聚合物的
热力学稳定性溶解与增
溶能力
熔融粘度
药物+ 高分子玻璃化转变温度
药物挤出造粒用聚合物的相关特征
热塑性行为
穿心莲内酯的热熔挤出物
穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物,是中药穿心莲的主要有效成分之一。

z水溶性较差
z熔点和热分解温度非常接近。

采用受热时间短、受热均匀的热熔挤出技术制备固体分散体
水飞蓟素的热熔挤出物
水飞蓟素是天然的黄酮木酯素类化合物，主要成分为水飞蓟宾、水飞蓟宁以及水飞蓟等。

优点：毒性低、作用强，在保肝、降血脂等方面显示出了良好的疗效。

问题：水飞蓟宾溶解度低（S=40µg/ml）
采用熔融挤出技术制备水飞蓟素速释型固体分散体，以提高其溶出度
图2：1.水飞蓟素 2.泊洛沙姆188 3.物理混合物 4.熔融法固体分散体 5.
挤出物
水飞蓟素与载体聚合物的DSC 比较
中药难溶性药物前处理技术
热熔挤出技术小结
熔融挤出造粒制备难溶性药物制剂可改善其生物利用度，是一种很好的工艺 配方和工艺的关键是选择合适的聚合物
最重要的聚合物特性包括
T
和熔融粘度
g
增溶能力
稳定性
法规状况
可选择增塑剂和增溶剂调节配方的性能
配方应具有热力学稳定性
常用的聚合物和原理
Kollidon ®CL CMS-Na cCMC-Na
吸水膨胀 毛细管作用 润湿热
颗粒间排斥力吸水膨胀
常用崩解剂在不同中药分散片中的应用（1）
解剂对血塞通分
散片溶出和分散
的影响
常用崩解剂在不同中药分散片中的应用（2）
崩解剂对肿节
风分散片溶出
和分散的影响
常用崩解剂在不同中药分散片中的应用（3）
崩解剂对银杏
叶分散片溶出
和分散的影响
Kollidon CL在不同中药模型中的应用
模型药物的选择原则：
z根据药物不同的提取方式和不同的含浸膏配比选取市售药物作为模型 模型药物
z按提取方式选择：
–中药浸膏为水提取制剂（首乌延寿片）——水提取全浸膏片–Shouwu yanshou Tablets (SWT)
–中药浸膏为醇提取制剂（心达康片）——醇提取全浸膏片–Xindakang Tablets （XDT）
z按浸膏配比区分：
–部分含中药提取物制剂（胆宁片）——半浸膏片
–Danning Tablets （DNT）
–不含中药提取物的生药材制剂（消肿片）——生药片–Xiaozhong Tablets （XZT）
Kollidon CL在不同中药模型中的应用结论
解决中药片剂中水分从表面到内部的转移过程
解决中药片剂中，粉末与颗粒、颗粒与颗粒、粉末与粉末之间的粘连 由于中药通过水提取方式得到的提取物或部分药材生粉内含有大量遇水变粘的淀粉或其他多糖，接触水后阻挡了内部的进一步吸水膨胀，
所以少量的崩解剂使用后效果不明显，此类制剂崩解剂建议使用10%以上。

通过醇提取方式得到的提取物或药材生粉制剂，Kollidon®CL的崩解优势明显，由于有最大的吸水膨胀率，并能够创造一定的毛细管吸水作用，其使用5%即超过其他两种崩解剂的崩解性能。

BASF创新解决方案促进中药现代化进程
总结
BASF独特的吸附性聚合物有助于中药提取过程的的精制与纯化，如Kollidon CL的细粉系列产品
BASF为中药水醇法提取物固体制剂的防潮要求提供一系列的包衣产品（Kollicoat Protect）和持续的创新聚合物（kollicoat Smartseal)
BASF在开发难溶性药物的增溶技术方面提供了多种产品和解决方案，这些新的聚合物例如Soluplus也将用于中药的开发和发展
BASF在新技术的发展上提供了更多的辅料，例如为热熔挤出技术提供了Kollidon VA 64和Soluplus等多种产品
BASF的超级崩解剂Kollidon CL在解决中药制剂的崩解问题中更胜一筹
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