新型抗真菌药物

• 升高血药浓度药物：环孢素( 需减量75%)、 他克莫司( 需减量60%)、利福布丁、咪达唑 仑和苯妥英等。 • 降低血药浓度药物：如利福平、利福喷丁 等
• 不良反应：以腹泻为主的胃肠道症状，痤 疮样面容，短暂性肝功能异常( 包括轻中度 谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和 总胆红素升高)。此外，本品易诱发心律失 常，不适用于病情未控制的电解质紊乱患 者。
作用于甘露聚糖及其复合物的抗真菌药物
• 普那米星( pradimicin) 是从放线菌 里分离出的一组抗真菌抗生素，包 括普那米星A、B、C 等多种类似物
• 具有广谱的体内、体外活性，体外 有抗念珠菌、曲霉、新型隐球菌的 作用 • 活性比两性霉素B的活性低，但其 毒性也比两性霉素B的要低很多， 且对病毒也具有活性。
Jacinto PL, Chandrasekar P. Safety of posaconazole[J]. Expert Opin Drug Saf, 2013, 12(2): 265-274
预防性治疗
泊沙康唑（200 mg， tid)在预防化疗后伴中性 粒细胞缺乏的AML 和MDS 患者发生IFI 的效果 明显优于氟康唑和伊曲康唑; 预防HSCT 后接 受高剂量免疫抑制治疗的GVHD 患者发生IFI 的效果优于氟康唑[1,2]。
Cornely 临床试验比较泊沙康唑与对照组( 氟康唑或伊曲康唑) 的疗效
组别
突破性IFI 发 生的人数( %) 泊沙康唑( n 7( 2) = 304)
氟康唑或伊 25( 8) 曲康唑( n = 298) P值 ＜ 0.001
侵袭性曲霉 因为IFI 而死 不良反应人 菌病发生人 亡人数( %) 数( %) 数( %) 2( 1) 5( 2) 159( 52)
• 局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对 较弱，效力弱于伏立康唑，但强于氟康唑; 此外泊沙康唑对黑曲霉菌的抗菌活力也相 对较弱。
1. Stevens DA. Advances in systemic antifungal therapy[J]. Clin Dermatol, 2012, 30(6): 657-661. 2. SABATELLI F，PATEL Ｒ，MANN PA，et al． In vitro activities of posaconazole， fluconazole， itraconazole， voriconazole， andamphotericin B against a large collection of clinically importantmolds and yeasts［J］． Antimicrob Ag Chemother，2006，50 ( 6) :2009 － 2015．
• 该药抗菌谱最广，对念珠菌属( 包括第一代 三唑类抗菌药耐药株)、新型隐球菌、申克 孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌 属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等 均具有良好抗菌活性。包括对两性霉素B天 然耐药的土曲霉菌，对伊曲康唑和伏立康 唑耐药的烟曲霉菌。是现有抗真菌药物中 除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物
• 卡泊芬净的药物相互作用最大，阿尼芬净 最小[2]
1. 2. CAO GY，FU DX．Anidulafungin: a new echinocandin antifungal agent［J］．Chin J New Drug,2005,14( 11) : 1358 Chen SC，Slavin MA，Sorrell TC. Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal Infections［J］.Drugs，2011，71( 1) : 11-41
新型抗真菌药物研究进展
四川大学华西医院
程德云教授
抗真菌药物靶点
抑制细胞壁合成 影响细胞膜功能
β － ( 1，3) 葡聚糖合成 酶
几丁质合成 酶
甘露聚糖及 其复合物
脂类
麦角甾醇
离子泵
抑制真菌细胞壁合成的抗真菌药物
• 真菌细胞壁是人类与真菌的主要不同之处 ，因此，真菌细胞壁作为抗真菌药物的作 用靶点而被广泛的关注。 • 真菌细胞壁的主要组分为：葡聚糖、几丁 质和甘露糖蛋白。 • 这类药物主要分为：作用于β － ( 1，3) 葡 聚糖合成酶，作用于几丁质合成酶及作用 于甘露聚糖的药物。
尼可霉素
• 对富含几丁质合成酶的真菌活性高，对酵母和丝 状真菌的活性不佳
• 体内抗真菌活性不太理想，必须要被转运进入细 胞才能发挥作用
• 与其他抗真菌药物联用能扩展其抗菌谱，提高疗 效 • 新型的几丁质合成酶抑制剂Arthrichitin，克服了尼 可霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具 有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高[1]
抑制β － ( 1，3) 葡聚糖合成酶活性 • 1974 年首次从曲霉培养液中分离 出的棘白菌素B(echinocandin B) ， 是由六肽核和1 条油酰基侧链构 成的环状脂肽 • 该类药物是唯一通过非竞争抑制β －( 1,3) 葡聚糖合成酶，抑制细胞 壁1,3－β－D－葡聚糖的合成 • 代表药品有西洛芬净、卡泊芬净 、米卡芬净、阿尼芬净
• 念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，与 伏立康唑相当，对耐药菌株依旧有效 • 隐球菌属：与伏立康唑和两性霉素B相当，强于氟 康唑 • 曲霉菌属：是两性霉素B 的4 ～ 16 倍 • 孢子菌：优于伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B • 接合菌属：强于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑， 与卡泊芬净联用有协同效应
• 两性霉素B ：很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱 ，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇 结合形成固醇－多烯复合物后，使细胞膜的通透 性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的 形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾 组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直 接伤害 • 制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感 染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相 似，但其毒性更大
多氧霉素
是Suzuki 等人在1965 年发现的，用于对抗水 果、蔬菜和观赏植物的真菌病原体。
LI J，LI L，TIAN Y， et al． Hybrid antibiotics with the nikkomy nucleoside and polyoxin peptidyl moieties［J］． Metab Eng，2011，13( 3) : 336
Cowen EW, Nguyen JC, Miller DD, et al. Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazole[J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 62(1):31-37
1. CORNELY OA，MAErTENS J，WINSTON DJ，et al． Posaconazole vs．fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia ［J］． New Eng J Med，2007，356( 4) : 348 － 59． 2. ULLMANN AJ，LIPTON JH，VESOLE DH，et al． Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease［J］． New Eng J Med，2007，356( 4) : 335 － 347
推荐剂量
• 卡泊芬净：第1天70 mg 的负荷剂量，而后 每天50 mg；输液时间>1 h • 米卡芬净：每天100 mg-150mg，输液时间 >1 h • 阿尼芬净：第1 天200mg 的负荷剂量，而后 每天100 mg；输液速度则不能超过1. 1 mg /min(约需90 min)
抑制几丁质合成酶活性 目前主要的几丁质合酶抑制剂有：尼可霉素( nikkomycins) 、多氧霉素( polyoxins) 和 LL15G256 等。前两者结构上属于核苷肽类， 与几丁质的前体结构类似，是几丁质合成酶 的竞争性抑制剂。
SHERIFSE，BARARA S，VICTOR W， et al． Arthrinins A － D:novel diterpenoids and further constituents from the sponge derivedfungus Arthrinium sp.［J］． Bioorg Med Chem，2011，19( 15) : 4644
Βιβλιοθήκη Baidu
泊沙康唑
• 可静脉和口服 • 生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影 响，即药物总量达到一定程度后，生物利 用度并不随药量增加而增加，但服药期间 的高脂饮食、高脂营养液支持或饮用碳酸 饮料等都可促其吸收
Krishna G, Moton A, Ma L, et al. Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteers[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(3): 958–966
伏立康唑
• 可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。 其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食 高脂食物也会降低其生物利用度 • 中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半 用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调 整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现 药物蓄积
• 对念珠菌属( 包括耐氟康唑的克柔念珠菌、 光滑念珠菌和白念珠菌耐药株) 具有抗菌作 用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作 用。 • 常见的不良反应包括：可逆性视力障碍( 包 括感光性增强和视力模糊，＜ 30%)，转氨 酶增高( ＜ 15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神 志不清等( ＜ 10%)
影响真菌细胞膜功能的抗真菌药物
• 真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇， 而人细胞膜主要为胆固醇。 • 抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结 合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的 10倍 • 抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也 会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真 菌药物毒副作用的基础。
直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构
20( 7)
16( 5)
175( 59)
＜ 0.001
0.010
0.113
Ullmann 临床试验比较泊沙康唑与氟康唑的疗效
组别
突破性IFI 发 生的人数( %) 泊沙康唑( n 7( 2.4) = 301) 氟康唑 ( n = 22( 7.6) 299)
影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物
• 咪唑类、三唑类 • 与真菌14－α－去甲基酶系统中的细胞色素 P－450血红素铁结合，抑制P－450的激活 功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇14 － α 位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成 缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改 变，破坏真菌质膜完整性
三唑类
• 第一代：氟康唑 伊曲康唑 • 第二代：伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 艾沙康唑
• 西洛芬净：对念珠菌和曲霉菌有很好的活 性，但由于其具有严重的肾毒性而终止临 床试验。 • 卡泊芬净：是一种水溶性的抗真菌药，具 有广谱体外抗真菌活性，对念珠菌、曲霉 菌、孢子菌等均有较好的活性。 • 米卡芬净：是阜孢霉素的衍生物，为注射 用抗真菌药物。它的体外抗菌谱广，对念 珠菌、曲霉菌均有良好的活性。
阿尼芬净Anidulafungin
• 第3 代棘白菌素类的半合成抗真菌药，是两 性霉素B 的衍生物。
• 同其他棘白菌素类比较，分布容积更大， 抗菌谱更广 • 活性是伊曲康唑、氟康唑、两性霉素B和氟 胞嘧啶的16 至2000 倍。
• 阿尼芬净在体内不经过肝肾代谢，主要是 在胆汁中进行缓慢的化学降解而非通过肝 脏的代谢，并且其半衰期更长，能有效地 避免药物间的相互作用[1]