药物化学-抗菌药和抗真菌药PPT医学课件
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抗菌药、抗真菌药、抗病毒药-112页PPT精品文档
拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）
（四）单环 ‐内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有
耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及 脑膜炎、败血症的治疗。
抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药 抑制或杀灭病原微生物的范围。
抗菌活性（antibacterialactivity） 药物抑 制或杀灭细菌的能力。
最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培养基 内细菌生长的最低浓度。 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的 生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）药物能杀灭培养基 内细菌的最低浓度。 杀菌药（bactericide） 不仅抑制细菌的生 长，并能将其杀灭的药物。
对哺乳动物核糖体无影响。
（二）耐药机制 1.产生灭活酶 2.靶位的结构改变 3.摄入减少外排增多
（三）药代动力学 1.吸收 不耐酸，用肠衣片或酯化物 2.分布 除脑脊液外各处均有 3.代谢 4.排泄
红霉素（erythromycin）
〔临床应用〕
主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青 霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产 生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏 感性。
可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎 及结肠炎。
弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、 和军团病的首选药。
（四）单环 ‐内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有
耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及 脑膜炎、败血症的治疗。
抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药 抑制或杀灭病原微生物的范围。
抗菌活性（antibacterialactivity） 药物抑 制或杀灭细菌的能力。
最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培养基 内细菌生长的最低浓度。 抑菌药（bacteriostatic） 仅能抑制细菌的 生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）药物能杀灭培养基 内细菌的最低浓度。 杀菌药（bactericide） 不仅抑制细菌的生 长，并能将其杀灭的药物。
对哺乳动物核糖体无影响。
（二）耐药机制 1.产生灭活酶 2.靶位的结构改变 3.摄入减少外排增多
（三）药代动力学 1.吸收 不耐酸，用肠衣片或酯化物 2.分布 除脑脊液外各处均有 3.代谢 4.排泄
红霉素（erythromycin）
〔临床应用〕
主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青 霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产 生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏 感性。
可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎 及结肠炎。
弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、 和军团病的首选药。
药物化学11-抗菌药和抗真菌药PPT课件
磺胺甲恶唑
主要用于治疗呼吸道、尿路和肠道感染。
其他抗菌药
利福平
对结核分枝杆菌有强大的抗菌作用，常用于治疗结核病。
林可霉素
对大多数革兰氏阳性菌有抗菌作用，尤其对厌氧菌有特效。
03
抗真菌药
唑类抗真菌药
总结词
具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌等有良好疗效。
详细描述
唑类抗真菌药是一类具有广谱抗真菌活性的药物，主要用于治疗深部和浅部真菌感染。常见的唑类抗真菌药包括 氟康唑、酮康唑、伊曲康唑等。这些药物通过抑制真菌细胞膜的合成来达到抗真菌的效果，对念念珠菌属具有高度抗菌活性，尤其对氟康唑耐药的念珠菌有效。
详细描述
嘧啶类抗真菌药是一类新型抗真菌药物，对念珠菌属具有高度抗菌活性。常见的嘧啶类抗真菌药包括 氟胞嘧啶和5-氟尿嘧啶等。这些药物通过干扰核酸合成来抑制真菌的生长，尤其对氟康唑耐药的念珠 菌有效。
丙烯胺类抗真菌药
总结词
庆大霉素
常用于治疗严重的革兰氏阴性菌感染 ，如败血症、脑膜炎等。
四环素类抗菌药
米诺环素
对大多数常见病原菌都有抗菌活性，尤其对支原体、衣原体和螺旋体有特效。
多西环素
主要用于治疗立克次体感染、支原体肺炎等。
磺胺类抗菌药
磺胺嘧啶
最早的磺胺类药物，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抗菌作用，常用 于治疗尿路感染、肠道感染等。
阿奇霉素
对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏 阴性菌都有抗菌作用，尤其对支 原体、衣原体和军团菌感染有特 效。
罗红霉素
与阿奇霉素相似，对支原体、衣 原体和军团菌感染有特效，也可 用于治疗某些革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌引起的感染。
氨基糖苷类抗菌药
链霉素
最早用于治疗结核病的药物，对某些 革兰氏阴性菌有强大的抗菌作用，但 对革兰氏阳性菌和真菌无效。
主要用于治疗呼吸道、尿路和肠道感染。
其他抗菌药
利福平
对结核分枝杆菌有强大的抗菌作用，常用于治疗结核病。
林可霉素
对大多数革兰氏阳性菌有抗菌作用，尤其对厌氧菌有特效。
03
抗真菌药
唑类抗真菌药
总结词
具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、曲霉菌等有良好疗效。
详细描述
唑类抗真菌药是一类具有广谱抗真菌活性的药物，主要用于治疗深部和浅部真菌感染。常见的唑类抗真菌药包括 氟康唑、酮康唑、伊曲康唑等。这些药物通过抑制真菌细胞膜的合成来达到抗真菌的效果，对念念珠菌属具有高度抗菌活性，尤其对氟康唑耐药的念珠菌有效。
详细描述
嘧啶类抗真菌药是一类新型抗真菌药物，对念珠菌属具有高度抗菌活性。常见的嘧啶类抗真菌药包括 氟胞嘧啶和5-氟尿嘧啶等。这些药物通过干扰核酸合成来抑制真菌的生长，尤其对氟康唑耐药的念珠 菌有效。
丙烯胺类抗真菌药
总结词
庆大霉素
常用于治疗严重的革兰氏阴性菌感染 ，如败血症、脑膜炎等。
四环素类抗菌药
米诺环素
对大多数常见病原菌都有抗菌活性，尤其对支原体、衣原体和螺旋体有特效。
多西环素
主要用于治疗立克次体感染、支原体肺炎等。
磺胺类抗菌药
磺胺嘧啶
最早的磺胺类药物，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抗菌作用，常用 于治疗尿路感染、肠道感染等。
阿奇霉素
对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏 阴性菌都有抗菌作用，尤其对支 原体、衣原体和军团菌感染有特 效。
罗红霉素
与阿奇霉素相似，对支原体、衣 原体和军团菌感染有特效，也可 用于治疗某些革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌引起的感染。
氨基糖苷类抗菌药
链霉素
最早用于治疗结核病的药物，对某些 革兰氏阴性菌有强大的抗菌作用，但 对革兰氏阳性菌和真菌无效。
6-抗菌药和抗真菌药2 北京大学药物化学课件
+
N
N
异烟
醛
O OH
+ N
异烟 酸
ON
O
NH
OO
O2
O
N
N
N
异烟酰自由基
O NH2
N
异烟酰胺
OO OH
N
过氧烟酸
对结核杆菌酶系统有强酰化能力 酰化剂
重点药：
H
N H3C
H
OH
OH
H
N
CH3
H
2HCl
盐酸乙胺丁醇（Ethambutol Hydrochloride）
两个手性碳，三个旋光异构体
右旋体活性是左旋体的200~500倍，药用为右旋体
重点药：
异烟肼（isoniazide）
1. 异烟肼的发现：
H3COHN
H N N
NH2
S
氨硫脲（thioacetazone）
合成中间体
先导化合 物发现方 法之一
异烟醛缩氨硫脲 （thiosemicarbazone）
2. 理化性质：
易溶于水
酰肼，易与金属离子形成络合物
与铜离子形成螯合物，显红色。 在pH 7.5时，生成两分子螯合物
第四节 抗结核药
Tuberculostatics
一、合成抗结核药
P90
对氨基水杨酸钠（sodium amonosalicylate） 异烟肼（isoniazide） 盐酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride）
COONa
H2N
OH
对氨基水杨酸钠
第一个合成类抗结核药 耐药性和较严重的胃肠道反应 二线抗结核药物
化学性质相对稳定
作用机制：影响分枝杆菌细胞壁的合成
药物化学-第四章-抗菌药和抗真菌药
磺胺甲噁唑：甲氧苄啶=5:1
P-78、79
14
60年代确证了二氢叶酸的结构,并发现PABA为其结构中的一部分; 后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料； 磺胺类药物能与PABA 产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长;
P-80
15
二氢喋啶焦磷酸酯 + PABA + 谷氨酸
（微生物）
磺胺米柯定
(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，
并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小,毒性大缺
点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治
疗效果。
P-78
9
Sulfanilamide
Sulfamidochrysoidine
Prontosil Soluble
5
第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂
（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）
6
磺胺药物及其增效剂 对医药的两大贡献
开创了用化学药物 治疗感染疾病的新纪元
建立了
“代谢拮抗”学 说
7
第一节 磺胺类抗菌药
• Sulfonamides, Sulfa Drugs具有对 -氨基苯磺酰胺结构； • 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。 生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗 菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药 物在医疗上长期以来保留一定地位,也是药物化学史上一个重要 的里程碑。
3
抗菌药物分类
一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物
抑菌剂 (bacteriostatic)
1、合成抗菌药
第七章 抗菌药和抗真菌药课件
• 该类药物具有两个显著特点：
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第 三、四代头孢菌素相比；
2、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易， 价格低廉。
• 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物
超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种，
已上市约20个。
O COOH
第七章 抗菌药和抗真菌药
喹诺酮类药物的常见毒性
①3，4-位易和金属离子形成螯合物——降低活性，使金属 离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；
②8-位光毒性； ③药物相互作用 少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。
第七章 抗菌药和抗真菌药
典型药物
N H3C
F9
10
N 1O
O 6 COOH
药效学特征：具抗G+与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力学 特征有明显的改善。 结构特征：6位氟，1、5、8位上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代
第七章 抗菌药和抗真菌药
第四代喹诺酮类药物
O
F
COOH
sN H2N
N
Cl
R
F
S
西他沙星 (Sitafloxacin)
O
F
COOH
H HN s N
s
H
N OCH3
莫西沙星 (Moxifloxacin)
第七章 抗菌药和抗真菌药
二、作用机理(Mechanism of Action)
喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干 扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。
A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链 结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的 DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发生改变，这 时在DNA中存在一个暂时双链切断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上
药物化学课件 第九章 抗菌药和抗真菌药
1 2 3
4
氧氟沙星
CH3
O F N CH3 N O N H CH3 COOH
左氟沙星
O F N HN 依诺沙星
O F N H3C N 培氟沙星 N C2H5 COOH
COOH N C2H5
喹诺酮类药物的构效关系
O
5 6 7 8 1 4 3
COOH N R
2
1位取代基：最合适的 长 度 为 0.42nm ， 相 当 于一个乙基的长度， 也可以是乙基体积相 似的电子等排体如乙 烯基、氟乙基等，若 为环丙基取代，活性 大于乙基取代。 2位不适合任何取代基， 否则活性消失或减弱 。 3位的羧基和 4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
O O O N N COOH 西洛沙星
C 2H 5
O N N HN N N
O OH . H O 3 2
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶6-羧酸三水合物
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志
特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
磺胺甲恶唑
O S O N H
o
N
CH3 CH3
O S H 2N
O N N H N
H2N
磺胺异恶唑
O O O S N H N N O
磺胺嘧啶
H2N
磺胺地索辛
到了20世纪40年代，磺胺类 药物的发展达到了高峰，合成的 磺胺类衍生物已达5500多种，同 时对其作用机制的研究也取得重 大进展。
代表药物： 磺胺嘧啶 Sulfadiazine
磺 胺 类 及 对 细 菌 叶 酸 生 物 合 成 的
4
氧氟沙星
CH3
O F N CH3 N O N H CH3 COOH
左氟沙星
O F N HN 依诺沙星
O F N H3C N 培氟沙星 N C2H5 COOH
COOH N C2H5
喹诺酮类药物的构效关系
O
5 6 7 8 1 4 3
COOH N R
2
1位取代基：最合适的 长 度 为 0.42nm ， 相 当 于一个乙基的长度， 也可以是乙基体积相 似的电子等排体如乙 烯基、氟乙基等，若 为环丙基取代，活性 大于乙基取代。 2位不适合任何取代基， 否则活性消失或减弱 。 3位的羧基和 4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
O O O N N COOH 西洛沙星
C 2H 5
O N N HN N N
O OH . H O 3 2
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶6-羧酸三水合物
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志
特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
磺胺甲恶唑
O S O N H
o
N
CH3 CH3
O S H 2N
O N N H N
H2N
磺胺异恶唑
O O O S N H N N O
磺胺嘧啶
H2N
磺胺地索辛
到了20世纪40年代，磺胺类 药物的发展达到了高峰，合成的 磺胺类衍生物已达5500多种，同 时对其作用机制的研究也取得重 大进展。
代表药物： 磺胺嘧啶 Sulfadiazine
磺 胺 类 及 对 细 菌 叶 酸 生 物 合 成 的
抗菌药、抗真菌药、抗病毒药-112页PPT精品文档
二、抗菌作用机制
作用于青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁 合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；
同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶 解而产生抗菌作用。
PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基 酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧 肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。
6. 缺乏自溶酶
一、青霉素类
‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。 （一）、天然青霉素
青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 青霉素G（penicillin G） 〔性状〕 干燥粉末，水溶液中极不稳定。 剂量用U表示。
〔体内过程〕 不宜口服，im吸收快而完全。 c.s.f 中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎 全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成 混悬液制剂。 〔抗菌作用〕 窄谱
G+球菌、G+杆菌、G－球菌、螺旋体。 〔临床应用〕敏感菌感染的首选：
1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃 体炎、心内膜炎……；
2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎……；
3.草绿色链球菌引起的心内膜炎； 4.脑膜炎； 5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热； 6.白喉、破伤风、气性坏疽……，需同时应
或 “牵制机制”（trapping mechanism）。 3.改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生 新的PBPs。
4.改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白 （porin）结构性质使结合力降低，减少porin 的数量甚至使之消失。
5. 增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主 动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、 外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。
三、细菌的耐药性
耐药性（resistance，也称抗药性） 分为： 1.固有耐药性（intrinsic resistance） 2. 获得耐药性（acquired resistance）
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化学治疗药
（Chemotherapeutic Agents）
1
第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）
2
学习内容
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性
3
喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点：
OO S NH2
Sulfanilamide
H2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
CH3CO HN
OO S NH2
Prontosil Soluble
31
O OO
SN H
CH3
H2N 磺胺醋酰
O ON S NN H
22
合成
诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成
23
诺氟沙星的合成
F
F
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
Cl
NH2
Cl
C(COOC2H5)2
CH NH
二苯醚
O
O
F
F COOC2H5 (C2H5)2SO4
COOC2H5
NaOH
Cl
N H
DMF Cl
N C2H5
O
O
F
COOH
HN
பைடு நூலகம்
NH
F
COOH
Cl
N
DMSO N
19
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
O F
N
N
HN
F
NH NH2
O COOH
N
光照分解产物
（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）
20
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
21
毒性
3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性
C2H5
H NH2
F
N
NH H
CH3
CH3
N
NH
F
F
CH3
洛美沙星
斯帕沙星
9
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
5
N
N4
O
1
2
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
左氟沙星
10
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
H3C N
N
N
C2H5
培氟沙星
11
喹诺酮类药物的构效关系
Cl
O
C C COOC2H5
F
Cl
CH
NaH
NH
NaOH
Cl
F
Cl
O
F COOH
N
N
N H
O COOH
N
25
第二节 抗结核药
CONHNH2
N 异烟肼
26
概况
异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对 非复制的病原微生物只有抑制作用。
异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟 腙等
异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属 离子，故在配制时应避免与金属容器接触。
其吸收受食物影响，且具个体差异。
27
根据代谢拮抗原理设计得到，与 对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成
酶。
OH
COONa
H2N 对氨基水杨酸钠
28
利福平
29
磺胺类抗菌药物的发展概述
磺胺类药物是30年代发现的能有 效防治全身性细菌性感染疾病的第 一代化学治疗药物，它的发现开创 了化学治疗的新纪元。
30
H2N
磺胺嘧啶
O O ON
17
诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
F
H N NH2
O
COOH F
N C2H5
H2N
O F
COOH
N C2H5
N
N OHC
O COOH
N C2H5
18
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
O
4 3
COOH
12
N R
14
CH3 O
F
COOH
N
N
N
妥美沙星
15
喹诺酮类药物的光不稳定性
16
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和 药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏 感菌引起的尿路、肠道感染。
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其 抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相 比；
2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵 法制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成 的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发 的品种有50多种
4
第一代：
特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓 杆菌无效，易产生耐药
5 6
7 8
O
4 3
COOH
12
N
R
12
1位取代基：最合适的
长 度 为 0.42nm ， 相 当
于一个乙基的长度，
也可以是乙基体积相
似的电子等排体如乙
烯基、氟乙基等，若
5
为环丙基取代，活性 6
大于乙基取代。
7
2位不适合任何取代基，
8
否则活性消失或减弱。
3位的羧基和4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
N
C2H5
C2H5
N H
24
环丙沙星的合成
COOH
COCl
Cl
Cl SO2Cl
H2C(COOC2H5)2
F Cl
F Cl
O
H3C
SO3H
Cl
CCH2COOC2H5
HC(OC2H5)3 Ac2O
F Cl
O
COOC2H5
CCH
Cl
COOC2H5
F Cl
O
C C COOC2H5
Cl
CH
NH2
OC2H5 F
O
4 3
COOH
12
N R
13
5位以氨基取代时活性最好， 活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6位F的引入可以增强药物 对细菌细胞壁的穿透力，大 概的顺序是 F›Cl›CN›NH2›H
7位引入取代基有利于增强 抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
5 6
7 8
8位取代基与化合物的光毒 性有关，尤其是以F 取代光 毒性最大，如斯帕沙星，如 巴罗沙星。
6-羧酸三水合物
7
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志 特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
8
R2
5
R3 6
7
R4
8
R5
O
4
3 COOH
2
N1 R1
喹啉羧酸类
R1
R2
R3
R4
R5
C2H5
H
F
N
NH H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星 环丙沙星
O
CH3
COOH
NN C2H5
萘啶酸
N
NN
N
O COOH
N C2H5
吡咯酸
5
第二代：
特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。
吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效
O
N NN N H
COOH
N C2H5
吡哌酸
O
O
COOH
西洛沙星
O
N N
6
C2H5
OO
N NN N
OH .3 H2O
HN
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-
（Chemotherapeutic Agents）
1
第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）
2
学习内容
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性
3
喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点：
OO S NH2
Sulfanilamide
H2N
NH2 NN
OO
S NH2 Sulfamidochrysoidine
H2N
H3C O HN
NaO3S
OH NN
OO S NH2
SO3Na
CH3CO HN
OO S NH2
Prontosil Soluble
31
O OO
SN H
CH3
H2N 磺胺醋酰
O ON S NN H
22
合成
诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成
23
诺氟沙星的合成
F
F
C2H5OCH=C(COOC2H5)2
Cl
NH2
Cl
C(COOC2H5)2
CH NH
二苯醚
O
O
F
F COOC2H5 (C2H5)2SO4
COOC2H5
NaOH
Cl
N H
DMF Cl
N C2H5
O
O
F
COOH
HN
பைடு நூலகம்
NH
F
COOH
Cl
N
DMSO N
19
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
O F
N
N
HN
F
NH NH2
O COOH
N
光照分解产物
（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）
20
F
N HN
O COOH
N
环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
21
毒性
3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性
C2H5
H NH2
F
N
NH H
CH3
CH3
N
NH
F
F
CH3
洛美沙星
斯帕沙星
9
N CH3
8
F9
O 7 6 COOH
10
5
N
N4
O
1
2
3 CH3
氧氟沙星
O
F
COOH
N
N
N CH3
O
H
CH3
左氟沙星
10
O
F
COOH
N HN
N C2H5
依诺沙星
F
O COOH
H3C N
N
N
C2H5
培氟沙星
11
喹诺酮类药物的构效关系
Cl
O
C C COOC2H5
F
Cl
CH
NaH
NH
NaOH
Cl
F
Cl
O
F COOH
N
N
N H
O COOH
N
25
第二节 抗结核药
CONHNH2
N 异烟肼
26
概况
异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对 非复制的病原微生物只有抑制作用。
异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟 腙等
异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属 离子，故在配制时应避免与金属容器接触。
其吸收受食物影响，且具个体差异。
27
根据代谢拮抗原理设计得到，与 对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成
酶。
OH
COONa
H2N 对氨基水杨酸钠
28
利福平
29
磺胺类抗菌药物的发展概述
磺胺类药物是30年代发现的能有 效防治全身性细菌性感染疾病的第 一代化学治疗药物，它的发现开创 了化学治疗的新纪元。
30
H2N
磺胺嘧啶
O O ON
17
诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
F
H N NH2
O
COOH F
N C2H5
H2N
O F
COOH
N C2H5
N
N OHC
O COOH
N C2H5
18
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
O
4 3
COOH
12
N R
14
CH3 O
F
COOH
N
N
N
妥美沙星
15
喹诺酮类药物的光不稳定性
16
F
N HN
O
COOH
N 诺氟沙星 C2H5
是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和 药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏 感菌引起的尿路、肠道感染。
1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其 抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相 比；
2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵 法制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成 的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发 的品种有50多种
4
第一代：
特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓 杆菌无效，易产生耐药
5 6
7 8
O
4 3
COOH
12
N
R
12
1位取代基：最合适的
长 度 为 0.42nm ， 相 当
于一个乙基的长度，
也可以是乙基体积相
似的电子等排体如乙
烯基、氟乙基等，若
5
为环丙基取代，活性 6
大于乙基取代。
7
2位不适合任何取代基，
8
否则活性消失或减弱。
3位的羧基和4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
N
C2H5
C2H5
N H
24
环丙沙星的合成
COOH
COCl
Cl
Cl SO2Cl
H2C(COOC2H5)2
F Cl
F Cl
O
H3C
SO3H
Cl
CCH2COOC2H5
HC(OC2H5)3 Ac2O
F Cl
O
COOC2H5
CCH
Cl
COOC2H5
F Cl
O
C C COOC2H5
Cl
CH
NH2
OC2H5 F
O
4 3
COOH
12
N R
13
5位以氨基取代时活性最好， 活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6位F的引入可以增强药物 对细菌细胞壁的穿透力，大 概的顺序是 F›Cl›CN›NH2›H
7位引入取代基有利于增强 抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
5 6
7 8
8位取代基与化合物的光毒 性有关，尤其是以F 取代光 毒性最大，如斯帕沙星，如 巴罗沙星。
6-羧酸三水合物
7
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志 特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
8
R2
5
R3 6
7
R4
8
R5
O
4
3 COOH
2
N1 R1
喹啉羧酸类
R1
R2
R3
R4
R5
C2H5
H
F
N
NH H
H
F
N
NH H
药物 诺氟沙星 环丙沙星
O
CH3
COOH
NN C2H5
萘啶酸
N
NN
N
O COOH
N C2H5
吡咯酸
5
第二代：
特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。
吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效
O
N NN N H
COOH
N C2H5
吡哌酸
O
O
COOH
西洛沙星
O
N N
6
C2H5
OO
N NN N
OH .3 H2O
HN
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-