第八章+合成设计原理_PPT幻灯片

CO2Me
OH FGI
CO2Me
CHO con
OCH3
FGA
OCH3
(NaBH4/EtOH)
CH3
(O3/Me2S/MeOH)
CH3
(Li/liq.NH3+MeOH)
7. 杂环的合成
H H 3C N C H 3
M eO 2C
C O 2M e N O 2
硝 苯 地 平
(d)
O
N H 3 H 3C(a)(d)C O 2M e
N
CH3
CN
CH3 N
N
CH3
Br CN
N
X NMe2
Br CN
N
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）是组成靶分子或中间体骨架的各个单
元结构的活性形式，可以是离子形式、自由基或周环反应所需的
中性分子。前两者合成子是不稳定的，其实际存在形式称其为 “等价试剂”（equivalent reagent），而周环反应的合成子 和其等价试剂在形式上是完全相同的。
2×Ca (d)
(a)
Br
Br
(a)
CO2Et CO2Et
2. 1,2-双官能团化合物
最重要的变换方式是将连有官能团的两碳原子之间的化学键进行 逆向切断。
非甾体抗炎药布洛芬
i-Bu
(HI/P)
FGA i-Bu
OH Eb i-Bu
CN
t-Bu CO2H i-Bu
Ca i-Bu
F GI
CN
(NaNH2)
OO
FGI
(d) CHO
(a)
FGI
HCHO
(NaOH/H2O/MeOH)
OH
[Al(OPr-i)3/Ph2CO]
CO2H
(DIBAL/THF)
Cc
O
O
(a) Cl
(d) (NaOEt/EtOH)
Ca
(a)
OO
Br
(d)
(2molNaNH2/liq.NH3 or 2mol LDA/THF)
4. 1,4-双官能团化合物
MeLi or MeMgI Me2C O
4、逆向官能团互换 在不改变靶分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或所处
位置的方法，包括逆向官能团互换（FGI）、逆向官能团添加 （FGA）和逆向官能团除去（FGR）。
O
逆向官能团互换
OH 1. CrO3/H2SO4/CH3COCH3
S S 2. HgCl2/CH3CN
O
逆向官能团添加
H O
COOH
O
3. HgCl2/aq.H2SO4 1. H+/ 2. H2/Pd-C/EtOH
逆向官能团除去
O OH
O
1. LDA(THF)/-25℃
2. O2/-25℃ 3. I- /H2O
第二节 逆合成分析法
——即由靶分子出发，用逆向切断、连接、重排和官能团互换、 添加、除去等方法，将其变换成若干中间体产物或原料，重复分 析，直到变换成价廉易得的合成子等价试剂为止。
一、d-、a-合成子及其半反应组合 1、d-合成子
大多数d-合成子是不同形式的碳负离子，此外，杂原子（S、N、 O等）也可作为d0-合成子。
2、a-合成子 主要形式是各种不同的碳正离子和带部分正电荷的碳原子。
3、极性反转 通过杂原子的交换、引入或添加另一碳基团，将某一合成子的正
常极性转化成为其相反性质，或将电荷从原来的中心碳原子迁移到 另一个碳原子上，这些过程均称为“极性反转”。
（1）离子合成子 因大多数碳-碳键是通过离子型反应形成，所以离子合成子
是最常见的一种合成子形式。
根据合成子的亲电或亲核性质，合成子分为还原性或亲电性 和氧化性或亲核性两种，前者称为“a-合成子”，后者称为 “b-合成子”，它们的等价试剂可分别是亲电试剂和亲核试 剂。
合成子
等价试剂
Rd
Me
a1 Me2C OH
一般经官能团之间碳-碳键的逆向切断，得到不同类型极性反转 合成子。
O
Cb
茉莉酮
O
C5H9 FGA EtO2C
O C5H9
O
O
1) NaOH/H2O 2)HCl/
O O
(NaOH/H2O/EtOH)
O EtO2C
(d)
(a)
Br O
C5H9 Cc
O
X (a)
C5H9
O CO2Et
(d)
(MeONa/MeOH)
Mg
CX
C MgX
二、单官能团和双官能团化合物的变换
1、单官能团化合物 首先考虑对官能团附件的碳-碳键进行α-切断或β-切断。
α-dis β
(d) M
FGI
CO2H
α
(retro-carboxylation)
(a)
(a)
X
CO2 or CO(OEt)2
FGI
CO2H
FGA
CO2Et
CO 2Et CO 2Et
(NaCN)
i-Bu
HCHO
HCl Fb i-Bu
(ZnCl2)
O Cl
Fc (AlCl3) O NaCN
MeI CN Ea
NaCN Cl
3. 1,3-双官能团化合物
最常见变换方式是羰基化合物α-碳原子上的羟烷基化（Cb）、 酰化（Cc）或羧化（Cd）的逆向过程，均得（d2+a1）。
CHO Cb
OH
5. 1,5-双官能团化合物
易用逆向Micheal加成（Ce）进行变换，得到（d2+a3）配 对。
M eO2C
CHO CO 2M e
2XCe
(d)
O HC
2
CO 2M e
(a)
H
N
1)
/H2O
2) EtOH/
源自文库
6. 1,6-双官能团化合物
逆向连接为此类化合物最常见变换方式。
CHO
con
CHO
(O3/Me2S)
“原料”、“试剂”和“中间体”都是相对而言的， “原料”、“试 剂”均为市场上容易购得的化合物，“中间体”一般需要自行合成。
在合成设计中，常常以“靶分子”作为出发点向“中间体”、“原料” 方向进行逆向思索。
靶分子
中间体 1
中间体 2
......
原料
如抗组胺药溴苯那敏的合成设计：
Br Br
CH3 N
第一节 合成设计的逻辑学
合成设计逻辑学，指在合成设计中的总体思维形式和规律，包括 如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其发展等。
一、常用术语 1、靶分子及其变换
就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可称为“靶分子” （target molecule），或者是最终产物，或者是有机合成中某一个中 间体。
(a)
C H O N O 2
(M eO H / )
本章小结
熟悉合成设计原理
掌握靶分子、合成子及等价试剂、极性反转等 基本俗语
了解逆合成分析法