17肝功能不全 温州医科大学病理生理学

门- 体分流
门-体分流
pprrooteteinin NHN3 H3
肠道产氨增加
① 肠粘膜
肠蠕动 胆汁分泌
② 淤血、水肿 减弱
减少
食物消化、吸收和排空 肠道细菌生长活跃
尿素酶
氨基酸氧化酶
氨生成增多
治疗：新霉素（抑制肠道菌群）
肠道产氨增加 ③ 肝肾综合征
上消化道出血
氮质血症 血液蛋白质分解 肠道的尿素↑
细胞膜：①抑制 Na+-K+-ATP ②NH3与K+竞争入胞
酶的活性， |Em|
↓
线粒体膜：PTP开放，线粒体肿胀，能量生成障碍
NH3
K+
K+
Na+-K+-ATP酶
Na+
Na+
氨刺激大脑边缘系统
大脑边缘系统兴奋 精神、神经症状
氨中毒学说总结:
NH3
干扰能量代谢 改变神经递质 抑制神经细胞膜
NH3
苯乙胺 酪胺
苯乙醇胺 羟苯乙醇胺
苯乙胺
MA 酪胺
O
苯丙 AA
苯乙胺 酪胺
酪AA
脑干网状结构
功能
◆维持大脑皮层的兴奋性 抑制
◆睡眠的周期与觉醒 昏睡昏迷
假性 神经递质
神经递质
◆乙酰胆碱
取代
◆NE，DA（主要）
◆γ－氨基丁酸，谷氨酸
苯乙醇胺 羟苯乙醇胺
(三) 血浆氨基酸失衡学说
❖ 血浆芳香族氨基酸(AAA)升高
小管腔
Na+ NH4+ NH3 +H+
碱中毒或应用了碳酸酐酶抑制剂，可引起血氨升高
肌肉产氨增加 ⑤
肌肉收缩加剧 腺苷酸分解 产氨增多
总结：血氨增高的原因
清除减少
尿素合成减少 门-体分流
生成增加
肠道（75% ） 肾 肌肉
血氨升高引起肝性脑病的机制
1
2
3
使脑内 神经递质 发生改变
干扰脑 细胞能 量代谢
❖ 侧枝循环建立 ❖ 枯否细胞功能受到抑制 ❖ 内毒素从结肠漏出过多 ❖ 内毒素吸收过多
免疫功能障碍
Clinical Example
患者，男，62岁，20年前患过乙型肝炎，后治 愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院， 检查肝大肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好 转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适 感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。 1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而 出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。
脑干网状结构的上行激动系统与觉醒
正常神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺
假性神经递质学说
严重肝病患者体内蛋白质代谢产生的一些 生物胺（如苯乙醇胺、羟苯乙醇胺），与正常神 经递质去甲肾上腺素和多巴胺在结构上很相似， 但其生理效应极低，不能正常地传递神经冲动。 因而脑干网状上行激动系统的唤醒功能不能维持， 从而发生昏迷。
1. 患者可能患什么疾病？ 2. 患者主要临床表现是如何产生的？ 3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？理论
依据是什么？
肝 性 脑 病（hepatic encephalopathy ,HE)
概念、病因、 分类
发病机制
诱因
防治原则
肝性脑病
定义
是继发于严重肝病的神经 精 神 综 合 征。
常见病因
※晚期肝硬变－－最为常见 ※急性、亚急性肝坏死（肝炎、肝中毒） ※肝癌晚期 ※严重胆道疾患，部分门-体分流术后
HO
CHOHCH2NH2
HO
CHOHCH2NH2
去甲肾上腺素
苯乙醇胺
HO
CH2CH2NH2
CHOHCH2NH2
HO
HO
多巴胺
羟苯乙醇胺（鱆胺）
正常神经递质
假性神经递质
正常神经递质的产生：
羟化酶
羟化酶
苯丙氨酸
酪氨酸
多巴
脱羧酶
DA
β-羟化酶
NE
多巴脱羧酶
-羟化酶
L-dopa
DA
NE
假性神经递质的产生：
分类
A型：为急性肝衰竭相关的脑病 B型：门体旁路相关不伴有固有肝细胞疾病 C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流
分类
内源性
urea NH3
外源性
protein NH3
分期 一期
二期
三期 四期
Clinical manifestation
精神状态
神经体征
脑电图
轻度性格改 可有扑翼(击)样震颤 变和行为失 常
对神经 细胞膜的 抑制作用
兴奋性神经递质、抑制性神经递质
葡萄糖
丙酮酸脱氢酶
丙酮酸
乙酰辅酶A
草酰乙酸
琥珀酸 NADH 柠檬酸
胆碱 乙酰胆碱
转氨酶
γ-氨基丁酸
α-酮戊二酸
NADH
＋NH3↑
NAD
谷氨酸
＋NH3↑ ATP
谷氨酰胺
（1）氨对脑内神经递质的影响
先增多 后减少
兴奋性神经递质减少：谷氨酸、乙酰胆碱
动物实验 临床发现
❖ 80%HE患者血氨或脑脊液氨增高 ❖ 降氨治疗有效 ❖ 慢性肝病患者高蛋白饮食或摄入含胺药物可诱发 ❖ 动物实验证实，大量铵盐可诱发与人相似的表现、
氨中毒学说:
肝功能障碍
氨生成
血氨
氨清除
肝性脑病
尿素
谷氨酰胺 75% 尿素
NH3 25%
鸟AA 循环
NH3
腺苷酸
尿素 氨基酸
尿素酶 氧化酶
Kupffer细 胞 吞 噬、清 除 （异 物、病 毒、细 菌、毒 素）
合 成 功 能: 凝 血 因 子、蛋 白 质(白蛋白12g/d)
生 物 转 化 功 能: 解 毒 功 能、激 素 灭 活
肝 功 能 不 全 ( hepatic insufficiency )
肝脏细胞损害(变性、坏死、肝硬化等） 各种功能严重障碍（代谢、分泌、合成、解毒、免疫等）
抑制性神经递质增加：谷氨酰胺、γ-氨基丁酸
葡萄糖
丙酮酸脱氢酶
①
丙酮酸
乙酰辅酶A
NH3↑
草酰乙酸
琥珀酸 NADH 柠檬酸
胆碱 乙酰胆碱
γ-氨基丁酸
②
α-酮戊二酸
③ NADH
＋NH3↑
NAD
谷氨酸↓
＋NH3↑ ATP
④
谷氨酰胺↑
（2）氨对脑能量代谢的影响
①氨抑制丙酮酸脱氢酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓ ②抑制-酮戊二酸脱氢酶→三羧酸循环不能正常→ATP↓ ③NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓ ④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP ⑤ Na+-K+-ATP酶活化，消耗ATP
多数正常
以意识错乱、 有明显神经体征，如腱反射亢
嗜睡、行为 失常为主
进、肌张力增高、踝痉挛及 Babinski征阳性等。扑翼样 震颤明显。可出现不随意运动
及运动失调。
特征性异常 对称性θ慢波
以昏睡和精 各种神经体征持续或 神错乱为主 加重
有异常波 形,对称性θ 慢波
昏迷，不能 唤醒
各种反射消失，肌张力降低， 明显异常
肝性昏迷 ( hepatic coma )
严重肝病
(severe liver diseases)
？
脑病
(encephalopathy)
二、肝性脑病的发病机制 肝性脑病
氨中毒
假性神 经递质
血浆AA 失衡
GABA
（一）氨中毒学说 （ammonia intoxication hypothesis）
理论依据
黄疸：由血清胆红素浓度增高引起的巩膜、皮肤、粘膜、 大部分内脏器官和组织以及某些体液的黄染。
生物转化功能障碍
药物代谢障碍 解毒功能障碍 激 素 灭 活 功 能 减 弱（胰 岛 素、
雌 激 素、ADS、ADH）
主要在肝脏代谢的激素
雌激素→小动脉扩张
蜘蛛痣
肝掌
男性乳腺发育
肠源性内毒素血症
瞳孔常散大，可出现阵发性惊 厥、踝阵挛和换气过度。
极慢δ波
分期
一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常。 欣快、反应迟钝、有轻度的扑击样震颤.
二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障 碍、行为失常为主。定向理解力减退及精 神错乱。经常出现扑击样震颤等.
三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主.
四期（昏迷期）：神志丧失、不能唤醒。
慢性乙肝是中国第一大传染病
约57.6%的人口过去曾或现在正受到乙肝病毒的感染
目前有1.2亿人携带慢性乙肝病毒 目前慢性乙肝患者约3000万
慢性乙肝及其并发症是我国主要致死因素之一
每年有9％以上的慢性乙肝患者进展为肝硬化 每年有5％以上的肝硬化患者进展为肝癌 每年有超过35万人死于慢性乙肝的并发症如肝功能衰竭
氨生成增多
氨在肠道内的存在形式：
不易排出
NH3
H+ OH-
易排出体外
NHห้องสมุดไป่ตู้+
？ 肝性脑病便秘患者可以用肥皂水灌肠吗
治疗：乳果糖（酸透析）
乳果糖→分解成乳酸+醋酸
酸透析
肠道
pH
H+＋ NH3
NH3
NH4+
经肠道排出
肾脏产氨增加 ④
肾血管
NH3
肾小管上皮细胞
H2CO3
CA
H+ NH4+
谷氨酰胺 酶NH3
查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜 黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆， 肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指， 质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食道 钡餐显示食道下段静脉曲张。
化验：胆红素34.2mol/L，SGPT 120u，血氨120 g/dl。
Questions
苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸
❖ 支链氨基酸(BCAA)减少
亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸
● 正常：BCAA/AAA=3～3.5 ● 肝性脑病：BCAA/AAA=0.6 ～1.2
主要在肝脏代谢的激素
1.氨基酸失衡的原因
AAA 主要在肝脏代谢；BCAA 主要在肌肉组织代谢
胰岛素 ↑
胰高血糖素↑↑
促进肌肉摄取利用 BCAA
和肝癌等
生物性因素：寄生虫
理化性因素：酒精
中晚期肝癌
肝毒性物质
遗传性因素：肝豆状核变性
铜盐沉着环
➢ 代谢障碍 ➢ 水、电 解 质 代 谢 紊 乱 ➢ 胆汁分泌和排泄障碍 ➢ 凝血功能障碍 ➢ 生物转化功能障碍 ➢ 免疫功能障碍
1
糖代谢
2
蛋白质 代谢
3
脂质 代谢
糖代谢
肝内糖原储备减少
正常血氨浓度：不超过59 mol/l
血氨清除不足
肝严重受损： 底物 ATP
鸟氨酸循环障碍
NH3
精氨酸 Arginine
+4ATP
酶活性
Urea
瓜氨酸
Citrulline
鸟氨酸
Ornithine
NH3+CO2
血氨增高的原因
➢ 氨清除不足
血 NH3↑ 血 NH3↑
肝衰竭
urea ureNaH×3 NH3
机体出现一系列临床综合征 （黄疸、出血、感染、肾衰及肝性脑病等）
肝功能衰竭（hepatic failure)
※肝功能不全的晚期阶段 ※常伴有肝性脑病和肝肾综合征
1
病因和分类
2
功能代谢变化
3
肝性脑病
4
肝肾综合征
授课大纲
化学性因素
生物性因素
遗传性因素
病因
胆道阻塞
免疫性因素
营养性因素
生物性因素：病毒
脂肪肝(Fatty Liver)
二、 水、电解质代谢障碍
肝性腹水 低K+←ADS↑ 低低NNaa++←←AADDHH↑↑（稀释性）
肝性腹水
➢ 门脉高压 ➢ 血浆胶体渗透压降低 ➢ 淋巴循环障碍 ➢ 钠水潴留
腹腔内液超过 200ml
肾小球滤过率降低； 醛固酮过多； ADH、ANP减少
摄取 运载 酯化 排泄
→ 葡萄糖 6-磷酸葡萄糖
乳酸
NAD NADH
丙酮酸 ① 乙酰辅酶A +
草酰乙酸
胆碱
乙酰胆碱↓
Ⅱ
NADH NAD
γ-氨基丁酸↑
Ⅲ
琥珀酸 ATP↓ 柠檬酸
② α-酮戊二酸
③NADH + NH3 NAD
谷氨酸↓
Ⅰ
+ NH3 ATP ④
谷氨酰胺↑
Ⅳ
氨对脑能量代谢及神经递质的影响
（3）氨对神经细胞膜的作用
肝功能不全
Hepatic insufficiency
病生教研室
肝脏的特点
最大 1
DDiiaag2grraamm 22
再生能力最强
DDia3igargarm am 33 功能最多
正常肝脏的功能
代 谢 功 能: 糖、脂 肪、蛋 白 质
分 泌 功 能: 胆 汁 ，并 对 脂 肪 消 化 吸 收
免 疫 功 能:
H+
NH3 OH-
NH4+
粪
正常人血氨的来源与去路
氨的来源： 肠道： 75% 肾 骨骼肌
氨的清除： 合成尿素 其他
鸟氨酸循环 (Ornithine Cycle)
精氨酸
Arginine
NH3
+4ATP
Urea
瓜氨酸
Citrulline
鸟氨酸
Ornithine
NH3+CO2
血氨增高的原因
血氨的生成
血氨的清除
促进组织蛋白分解释 放AAA
2.AAA与肝性昏迷
❖ 血浆芳香族氨基酸(AAA)升高
❖ 支链氨基酸(BCAA)减少
血浆氨基酸失衡的后果: 使正常神经递质的产生受到抑制； 并产生大量的假性神经递质
肝细胞内质网 葡萄糖-6-磷酸酶破坏
高胰岛素血症
低血糖
低白蛋白血症
蛋白质代谢
球蛋白 ↑
血浆蛋白 含量改变
白蛋白 ↓
(A/G) ＜1(正常1.3-2.5) 提示：慢性肝实质性损害
肝脏合成与分泌的主要蛋白质
脂类代谢障碍
1. 低血糖
当肝功能受损时，肝内脂肪氧化障碍或脂肪 合成糖增代多谢，障而碍又：不低能血有糖效地运出，中性脂肪在 肝细蛋胞白内质堆代积谢导障致碍脂：肪低肝蛋（白肝血内症脂肪积聚超过 肝重的5%）。
肾
尿素
鸟AA
NH3
精AA 瓜AA
尿素
NH3
侧 支 循 环
其它组织 产NH3
AA
（二）假性神经递质学说 （1971年Fischer 提出） (false neurotransmitter hypothesis)
❖ 1970年，Parkes 左旋多巴治疗肝性昏迷获成功
维持清醒意识的脑结构基础是什么？
脑干网状结构 上行激动系统