第四十五章抗结核病及抗麻风病药

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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
•第一节 •抗结核病药
•（antituberculosis drugs）
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
药物分类：
第一线抗结核药： 异烟肼、利福平、乙胺丁醇 吡嗪酰胺、链霉素等
第二线抗结核药： 对氨水杨酸、乙硫异烟胺 丙硫异烟胺、卷曲霉素 卡那霉素、阿米卡星 环丝氨酸、紫霉素等
机制：其结构与Vit.B6相似→Vit.B6
排泄↑→Vit.B6缺乏→GABA↓ →中枢过度兴奋所致
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
2.肝毒性： 以35岁பைடு நூலகம்上及快代谢型患者较多见
3.过敏反应 ： 皮疹、药热、狼疮样综和征
4.其它 ： 胃肠反应，粒细胞↓、BPC↓等
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
2.PAS可延缓利福平的吸收 3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
乙胺丁醇（ethambutol)
【抗菌作用】 抗结核作用优于PAS 对繁殖期结核杆菌抑制作用较强
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
抗菌原理:
1.与金属离子Mg2+络合，阻止菌体内亚 精胺（spermidine）与Mg2+结合，阻 止RNA的合成
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
异烟肼
（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon）
优点：
作用强、疗效高、毒性小 价廉、口服方便 是抗结核病的首选药
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【抗菌作用】
仅对结核分枝杆菌有高度选择性， 抗菌力强，较高浓度对繁殖期细 菌有杀菌作用 单用时易致耐药性
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
对氨水杨酸钠
（sodium para-aminosalicylate，PAS-Na）
特点：
①抑制二氢蝶酸合成酶，仅对结核杆菌 有抑制作用
③耐药性产生缓慢，与其他抗结核药合 用，可延缓耐药性
④最常见的不良反应----消化道反应 p.c或加服抗酸药可减轻
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2.消化道反应 3.神经系统症状：乏力、嗜睡等 4.过敏反应 5. “流感样综和征”，见于大剂量间歇给
药法，现已不用此法 6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【药物相互作用】
1.诱导肝药酶，加速自身和其他药物代谢： 如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、 口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼 洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴 比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等
中毒性精神病及外周神经病变，停药可恢复 4.偶见传染性单核细胞增多症样综合征，可致
死亡 5.剂量过大可致肝损害和剥脱性皮炎
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
6. “砜综合征”：
治疗早期或剂量增加过急出现 可能机制：机体对菌体裂解产生的磷脂类颗 粒所致的过敏反应，可能是预后良好的表现 应定期检查血象和肝、肾功能 禁忌症：严重贫血、G-6-PD缺乏、肝肾疾患 和对砜类过敏者禁用
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
耐药性：
单用易致耐药性（称继发性耐药）， 联合 疗法可减少或延缓耐药性，减少复发和较 快消除其传染性
对多菌型患者的联合疗法：
采用WHO推荐的方案： 氨苯砜100mg/d自服 利福平、氯法齐明每月一次分别为600 与300mg监服
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
与其他抗结核药无交叉耐药性 与其他抗结核药联用，能延缓 耐药性发生，增强疗效
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【抗菌机制】（尚未完全阐明）
1.是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞 壁分枝菌酸合成：（图示）
2.抑制结核杆菌DNA的合成 3.抑制膜磷脂的合成→结核菌膜通透性↑
→细菌无法生存 4.影响糖酵解
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【不良反应】
常用量15mg/（kg.d）不良反应较少 连续大剂量用2-6个月可致严重毒性 1.视神经毒性－球后视神经炎 2.偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿
酸血症等
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
链霉素(streptomycin)
特点： 1.作用<异烟肼和利福平 2.穿透力差，故对细胞内结核菌无效，
异烟酸等 其乙酰化速率受遗传因素影响，并随人
种及个体差异不同分为两型： 快代谢型 慢代谢型
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中国人 慢代谢型约占25．6% 快代谢型约49．3% 中间型约占25．1％
白种人：慢代谢型约占50%－60％
慢代谢型者肝中缺少乙酰化转移酶，服药后 异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快
强大抗菌 3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
作用机制：
特异性地抑制敏感菌依赖DNA的 RNA多聚酶（β-亚单位）→阻碍 mRNA合成 对人和动物细胞的RNA多聚酶则 无影响
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
耐药性：
单用易致致耐药性 与其它抗结核药之间无交叉耐药性 治疗结核病时不宜单用 耐药机制： RNA多聚酶的β亚单位基因突变→ 利福平不能与之结合
第四十五章抗结核病及 抗麻风病药
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2020/11/28
第四十五章抗结核病及抗麻风病药
目的要求：
1.掌握一线抗结核药异烟肼、利福平、乙胺 丁醇、链霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特点、 作用机制、耐药性、临床应用。
2.熟悉一线抗结核药的体内过程、不良反应。
3.了解二线抗结核药和新一代抗结核药的作用特点。 3.了解抗结核病的用药原则。 4.了解抗麻风病药砜类的作用特点。
不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶 3.治疗各种类型的活动性结核病 缺点： 1.第八对脑神经的损害 2.易致耐药性：“一线药”中最少用
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
吡嗪酰胺(pyrazinamide)
特点：
①在酸性环境中抑制或杀灭结核杆菌 ②易致耐药性，但与其他抗结核药无
交叉耐药 ③是联合用药的重要成分 ④主要不良反应是肝毒性
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
第二节 抗麻风病药
药物种类：
一、常用抗麻风病药： 氨苯砜（砜类 ） 、利福平 、氯法齐明
二、其它新的抗麻风病药： （一）氟喹诺酮类药 ： 培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星 （二）四环素类 ：米诺环素 （三）大环内酯类 ：克拉霉素、罗红霉素
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
利福平
（rifampin，RFP，甲哌利福霉素 Rifampicin）
是人工半合成的力复霉素类衍生物 为砖红色结晶性粉末 优点：高效低毒、口服方便等
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【抗菌作用】
广谱，杀菌 1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭 2.对多种G＋菌（特别是金葡菌）
G－球菌（如脑膜炎奈瑟菌） G－杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
3.足量、规律、全程用药：
国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐： 标准6个月方案（即2HRZ/4HR方案）:
适用于单纯性结核病的初治 强化期2个月： H（异烟肼）＋R（利福平）＋Z （吡嗪酰胺） 继续期4个月：用H、R 疗程可长达12个月
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【体内过程】
1. p.o吸收好，穿透力强，分布广 2. 主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌
活性（为利福平的1/10）。经胆汁排泄， 形成肠肝循环，t ½ 1.5-5h 3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、 泪和汗呈桔红色
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【临床应用】
1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核 病及重症患者
2.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染 3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎 4.麻风病 5.重症胆道感染 6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角
膜炎
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【不良反应】
1.肝脏毒性 ： 常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高 (无症状)，在疗程中可自行恢复
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
• 前体药
活化型药
•
＋
•
细菌的β酮脂酰载体蛋白合成酶
•
↓
•
复合体
•
↓
•
抑制分枝菌酸酶活性
•
↓
•
抑制分枝菌酸合成
• 分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重 • 要成分，故异烟肼对其他细菌无作用
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【体内过程】
1.p.o吸收快而完全，1～2h达Cmax 2.穿透力强，分布广 3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼，
氨苯砜
(dapsone，二氨二苯砜，DDS)
【抗菌作用】
对麻风杆菌有较强的抑菌作用 抗菌机制与磺胺类药相似
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【临床应用】
为治疗各型麻风病的首选药 患者服用3～6月后，症状即可改善，
粘膜病变好转，细菌逐渐消失，皮 肤及神经损害恢复。细菌完全消失 需1－3年，瘤型患者细菌消失则需 要较长时间，需终生用药
快代谢型的t1/2 1h 慢代谢型的t1/2 3h 4.大部分代谢物及小量原形经肾排
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【临床应用】
全身各个部位、各种类型结 核病 首选药
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【不良反应】
1. 神经系统毒性：
周围神经炎，同服Vit.B6防治 严重→中毒性脑病或中毒性精神病 有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用
2.可能抑制分枝杆菌菌体内阿拉伯糖基 转移酶，抑制细菌细胞壁的合成
耐药性：
单用易产生，但形成缓慢
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【临床应用】
适用于各型肺结核及肺外结核： 1.常与异烟肼及利福平合用作为肺结核 初治的常规用药 2.与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治 患者
在结核病的间歇疗法与短程疗法中， 乙胺丁醇的应用已日益受到重视
对多菌型患者的联合疗法的疗程:
二年或查菌阴转后，再继续治疗一年 并随访观察
少菌型麻风治疗方案:
氨苯砜100mg/d，自服，利福平 600mg，每月一次监服 疗程:六个月
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
【不良反应】
1.溶血性贫血和高铁血红蛋白血症：较常见 2. 胃肠道反应 3.皮疹、药热、头痛、失眠、视力模糊、血尿、
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第四十五章抗结核病及抗麻风病药
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再见，see you again
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2020/11/28
第四十五章抗结核病及抗麻风病药