妊娠期、哺乳期用药安全

新系统有何不同
新式的 PLLR 标示法包括三个小节 (subsections) 的具体内容：妊娠 期、哺乳期、对女性和男性生殖系统影响。每个小节都会有风险概 要、支持性数据的讨论，与协助医护人员开立处方与咨询决策的相 关信息，如果缺乏可指引决策的数据，则须加以说明。
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药 物结 合力↓ 穿过胎盘↑
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胎儿吸收药物的其它途径
羊水
Ø 药物
羊膜
胎儿皮肤
胎体
Ø 妊娠第12-15周，胎儿开始吞饮 羊水，羊水 中药 物可进 入消化道被吸收
羊膜腔内注药亦为胎儿给药途径之一
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药物在胎儿体内的分布
Ø 胎儿在不同胎龄 血供不同导 致不同组织 的 药 物浓 度随胎龄 而有差别 Ø 胎儿蛋白结 合力低（游离药 物浓 度为 成人 的112-214倍 Ø 一种药 物和蛋白结 合后可阻碍其它药 物或体 内内源性物质 （如胆红 素）与蛋白结 合，如 磺胺导 致的黄疸（游离胆红 素增加）
药物通过胎盘的影响因素
药物因素
Ø 药 物的脂溶性
脂溶性高易通过
Ø 药 物的离解程度 离子化程度低渗透快 Ø 药 物分子的大小 分子量小易通过 胎盘 （<1000） Ø 与蛋白的结 合力 结 合力与通过 的药 量成反比
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药物通过胎盘的影响因素
母体因素
Ø 孕期白蛋白下降 Ø 游离药 物上升
属于此类的药物有氨基糖苷类、四环素类、伏立康唑、替 加环素、秋水仙碱、碳酸锂、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、 丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等。 （妊娠早期PTU，3个月后MMI，治疗目标FT4正常上限）
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药物对胎儿危害的分类标准
X：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，且该 药物应用，危险明显地大于任何有益之处。 该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。
阿卡波糖、苯海拉明、地氯雷他定、氯苯那敏、孟鲁司特 钠、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、雷尼替丁、奥美拉唑、兰 索拉唑、硫糖铝、甲氧氯普胺等。 博爱 崇德 求精 奋进
药物对胎儿危害的分类标准
C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸 或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照 组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。 药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。
受精8周(孕10周 )以后至14周(孕 16周)
孕16周 以后
主要表现为 功能异常或 出生后生存 适应不良。
“全”或“无”的 是大多数器官 影响，即自然 分化，发育， 流产或无影响。 形成的阶段， 最易受药物影 响，发生严重 畸形。 博爱 崇德 求精 奋进
仍有一些结构 和器官未完全 形成，会造成 某些畸形（腭 和生殖器）。
妊娠期、哺乳期 用药安全
中山大学孙逸仙纪念医院 伍俊妍
妊娠期用药安全
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沙利度胺的早期应用
1953 1956 1957 1960 1961 1962 1964 1991 1994 1995 1998 1999
镇静催眠 妊娠反应 “没有任何副作用的 抗妊娠反应药物” “孕妇的理想选择”
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抗菌药物
氨基 Ø 对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒 糖苷类 性和肾毒性
Ø 慎用 Ø 除庆大霉素分为C类外，其他均属于D类
慎 用 或 禁 用
四环 素类
Ø 为FDA分类的D类，四环素外用为B级 Ø 乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓 Ø 整个孕期禁用
喹诺 酮类
Ø 多属C类 Ø 在未成年动物可发生负重关节的关节病 Ø 避免用于妊娠期妇女及婴幼儿
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妊娠期药物的分布
Ø 血容量增加35～45% Ø 脂肪增加25% Ø 白蛋白下降30%左右 Ø 激素分泌↑
Vd ↑血药浓度↓ 结合位点↓ 游离药物浓度↑
调整给药剂量
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妊娠期药物的代谢
Ø 肝药酶活性变化较大
Ø 3A4、2D6、2C19 ↓（如：
苯妥英钠危害的分类标准
• B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险， 但无孕妇的对照组；或对动物生殖试验显 示有副 反应，但在早孕妇女的对照组中并 不能肯定其副 反应( 中、晚期无危险证据) 。
Ø 大部分β内酰胺类、大环内酯类抗菌药物属于此类药物； Ø 甲硝唑、乙胺丁醇、对乙酰氨基酚、胰岛素、二甲双胍、
弱酸性药物↓ 弱碱性药物↑ tmax ↑ 吸收↓
调整给药剂量、时机
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妊娠期药物的吸收
透皮吸收剂
Ø 皮肤血流量↑ Ø 细胞外水量↑ Ø 皮下脂肪组织量↑
吸收↑
调整给药剂量
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妊娠期药物的吸收
注射剂 下肢血流 回流不畅 皮下注射吸收↓ 肌肉注射吸收↓
需快速起效应采用 静脉注射
氢酶灭活，10mg为通用的安全剂量
Ø SLE小剂量为10-20mg; 中剂量30-50mg;大剂量60-65mg • 地塞米松 Ø 三个月内是D级，以后C级 Ø 不被11- β脱氢酶灭活，透过胎盘，促进胎儿肺泡成熟预防
早产儿胎儿窘迫综合征
• 布地奈德：唯一一个B级的吸入型皮质激素 博爱 崇德 求精 奋进
药物胎儿体内的排泄
Ø 肾脏发 育不全，肾 小球率过滤 低，排泄缓 慢 Ø 药 物半衰期延长 ，容易引起药 物蓄积 中毒 Ø 存在羊水-肠 -肝循环 ，或通过脐动 脉再回到 母体
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胎儿各器官在什么时候发育
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药 物对 妊娠的影响
药物
受精后12周 受精后38周
。
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药物对胎儿危害的分类标准
A：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿 有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证 据) ，可能对胎儿的伤害极小。
Ø 正常范围剂量的维生素A、维生素D，叶酸、左甲状腺素 钠、氯化钾等； Ø 大剂量的维生素A，如每日剂量2万IU即可致畸，而成为 X级药物； Ø 维生素D、维生素E、维生素B1如剂量超过美国的每日推 荐摄入量则为C级。
孕妇问诊要点
• 末次月经时间 • 经期长度几天（月经持续几天） • 周期长度几天（两次月经开始日大概间隔 多久） • 以末次月经时间计算，同房日期是哪一天 • 用药是哪一天？持续用药几天？剂量如何
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药物对胎儿危害的分类标准
美国FDA于1979年开始，根据动物实验和临床 实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、 B、C、D、X五类。
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妊娠期生理
内 容
• 药物对孕妇的影响 • 药物对胎儿的影响 • 妊娠期常见用药注意事项
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药代动力学
• • • •
吸收 分布 代谢 排泄
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妊娠期药物的吸收
口服 分子量小（1000以下）、脂溶性大、 非离子型药物易吸收
Ø 胃酸减少 Ø 胃肠运动减慢 Ø 早孕反应：妊娠呕吐
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药物在胎盘及胎儿体内的代谢
Ø 胎盘 有药 物代谢 活性（P450），但代谢 不 及胎儿肝脏 Ø 利用胎盘对 不同药 物的代谢 活性，可针对 治疗 目标 （母体或胎儿）而选择 不同的药 物 Ø 胎儿肝脏线 粒体酶系统 功能低，分解药 物 的酶系统仅为 成人1%
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属于此类的药物有喹诺酮类、克拉霉素、万古霉素、 吡嗪酰胺、维生素B12、别嘌醇、奋乃静、格列吡嗪、格 列美脲、那格列奈、罗格列酮、氨氯地平、地尔硫卓、维 拉帕米等。 博爱 崇德 求精 奋进
药物对胎儿危害的分类标准
D：对人类胎儿的危险有肯定的证据，但对孕 妇疾病肯定有利。(对生命垂危或疾病严重 而无法应用较安全的药物或药物无效时可用)。
随胎儿发 育，有效膜面积 ↑ 早期厚度较 大，药 物通过时间 延长 ，但晚期厚度仅为 早期10% 影响子宫 -胎盘 、胎盘 -胎儿循 环 血流量的因素可改变药 物的 转运
Ø 胎盘 生物转 化 （代谢 ）活性
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胎盘 中有细 胞色素P450酶等酶 （肾 上腺素、组 胺、雌激素、胰岛 素 等可经 胎盘 代谢 ）
抗菌药物
β-内酰 胺类
Ø 青霉素类抗生素都属于B类药物，在妊娠 期使用较为安全 Ø 头孢菌素类 除拉氧头孢被列入FDA的C类 外，大部分头孢菌素属于B类，妊娠期可用 Ø 红霉素极少通过胎盘，用于治疗妊 娠期支原体感染
可 安 全 使 用
大环 类酯类
克林 霉素类
Ø 孕妇也可安全应用 Ø 广泛用于需氧菌和厌氧菌的混合感染
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内 容
• 药物对孕妇的影响 • 药物对胎儿的影响 • 妊娠期常见用药注意事项
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妊娠期常见合并症用药
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糖皮质激素
• 强的松 Ø 强的松三个月内是D级，以后 C级，大部分被胎盘11-β脱
大部分雄激素、孕激素、雌激素及促性腺激素属于此类 药物，另外还有利巴韦林、沙利度胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素、 戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、阿托伐他汀钙、前列地尔、 华法林钠、米非司酮、米索前列醇、维A酸、异维A酸、来 氟米特、艾司唑仑、二氢麦角碱等。 博爱 崇德 求精 奋进
美国采用新的标识规则
由2014 年 12 月，美国食品及药物管理局（FDA）发布了 一项指导草案，意在彻底改变妊娠及哺乳期药物治疗的药 物标签。 ABCDX 分类系统过于简化，对药物的风险评定 过于简单，且可能造成混淆，无法有效且完整涵括妊娠、 生产、授乳各时期的药物风险变化，且无法指出对于女性 与男性生殖系统潜在的风险。因此美国 FDA 决定扬弃旧 式的「怀孕分级」系统，制定新式的「怀孕与哺乳期标示 规则」(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR)， 并以格式化的文字说明，取代简化的字母分类系统。 博爱 崇德 求精 奋进
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药代动力学
• • • •
吸收 分布 代谢 排泄
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药物的囊胚转运
Ø 胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵 管和宫腔——扩散进入受精卵 Ø 药物对囊胚的影响：“全”或“无”。
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药物通过胎盘的影响因素
胎盘因素
Ø 有效膜面积 Ø 胎盘 厚度 Ø 胎盘 血流量
• 妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清 FT4｡ 控制的目标
是使血清FT4 接近或者轻度高于参考值的上限。
• 妊娠期间监测频率,FT4 和TSH 应当每 2~6 周监测 1 次
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利巴韦林&“病毒唑”
• 国内说明书适应证：用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性 肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。 • 在美国仅两种剂型，雾化剂型FDA只批准它用于治疗呼吸 道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早产儿、有 肺部基础疾病的住院病人的感染，口服剂型FDA只批准它 与干扰素联合使用治疗慢性丙型肝炎。 • FDA严重的黑框警告 第一条就是：对胎儿有致畸性！即使接触低至1% 的治疗 剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。育龄女性及其 性伴侣应该在使用这个药的6个月内避免怀孕，怀孕中的医 务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。
Ø 1A2↑
药物间相互作用更复杂
尽可能减少联合用药
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妊娠期药物的排泄
Ø 心搏出量↑ Ø 肾血流量↑35% Ø 雌激素水平↑
GFR↑50% 胆汁郁积↑
Ø 晚期和妊高症患者肾血流量减少，药物排泄减
慢减少，容易在体内蓄积。
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内 容
• 药物对孕妇的影响 • 药物对胎儿的影响 • 妊娠期常见用药注意事项
降 血 糖 药 物
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妊娠期甲亢用药
• 坚持选择药物治疗的患者，妊娠1-3个月首选小剂量丙硫
氧嘧啶，4-10个月首选甲巯咪唑（为了避免为丙硫氧嘧啶 的肝脏毒性发生），可以等效剂 量转换，丙硫氧嘧啶 与 甲巯咪唑 的转换等效剂量比是10:1到15:1 ( 即 PTU 100mg=MMI 7.5~10 mg)
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降血糖药物
Ø 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过 胎盘，动物试验无致畸作用，有妊娠 期适应证，是目前最常用的降血糖药 Ø 二甲双胍为B类药，但没有妊娠期适应 证 Ø 第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁 用——甲苯磺丁脲有致畸作用的报道 Ø 苯乙双胍可使新生儿黄疸加重（D类）