生物制药概论
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• 离子交换层析法----采用阴离子交换剂， 如Dowex-I-X2离子交换树脂、DEAE-离 子交换纤维素等。洗脱液用氯化钠溶液 进行梯度洗脱。
4：脂类药物的分离纯化方法
• 提取方法----常用的溶剂有氯仿、甲醇。
• 纯化方法
（1）沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其 沉淀。
（2）吸附层析法，常用的吸பைடு நூலகம்剂有硅胶、氧化铝。 洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱， 非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。
1：生物组织与细胞和破碎
• （1）磨切法----组织 捣碎机、胶体磨、匀 浆器、匀质机、球磨 机、乳钵。
• （2）压力法----加压 破碎、减压破碎
• （3）反复冻融法---• （4）超声波震荡破
碎法---• （5）自溶法---• （6）酶解法----
2：有效成份的提取
• （1）提取试剂-------水、缓冲溶液、盐溶 液、乙醇、氯仿、丙酮。
3：原料保存方法
• （1）冷冻法----常用-40℃进行速冻。
• （2）有机溶剂脱水法----常用的有机溶剂是丙 酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存 脑垂体。
• （3）防腐剂保鲜----如用乙醇、苯酚，该方法 适用于液体原料，如发酵液、提取液。
（二）：生物药物的提取
• 1：生物组织与细胞和破碎 • 2：有效成份的提取
• （2）提取方法-------盐析、萃取、渗透、 过滤。
（三）：生物药物的分离纯化方法
• 1：蛋白质药物的分离纯化方法 • 2：核酸类药物的分离纯化方法 • 3：糖类药物的分离纯化方法 • 4：脂类药物的分离纯化方法 • 5：氨基酸药物的分离纯化方法
1：蛋白质药物的分离纯化方法
• （1）沉淀法 • （2）按分子大小分离 • （3）按分子所带电荷进行分离 • （4）层析法分离
生长因子G-CSF （7）粒细胞-巨噬细
胞集落刺激生长因 子GM-CSF
我国目前能够生产的生物制剂（2）
• （8）链激酶 • （9）促红细胞生成素EPO • （10）碱性成纤维细胞生长因子bFGF • （11）人生长激素GH • （12）人胰岛素 • （13）乙肝疫苗 • （14）痢疾疫苗
•
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 10.1920 .10.19 Monday , October 19, 2020
二：生物药物的来源
• 从天然的生物 材料为主，包 括人体、动物、 植物、微生物 和各种海洋生 物中制取而来。 乳汁中分泌人凝血因子IX的转基因山羊
三：生物药物的特性
• 1：药理学特性 • 2：生产制备过程中的特性 • 3：检验上的特殊性
1：药理学特性
• （1）治疗的针对性强------如细胞色素C， 对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。
美国已批准了56种生物制剂部分摘录（1）
• 产品
公司
主要适应症
-----------------------------------------------------------------------
• 人胰岛素
Eil Lilly
糖尿病
• 人生长激素
Eil Lilly
儿童生长激素缺乏症&
• 2a干扰素 Hoffmann-La Rocke
• （2）稳定性较差-----生物活性物质受到温度、 PH值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。
• （3）容易腐败------生物药物容易吸潮、长菌， 从而腐败而失去药理作用。
• （4）注射用药有特殊要求-----生物制剂由于易 被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用 药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不 溶性颗粒。
• （2）药理活性高 • （3）兼具营养价值------生物药物中的蛋
白质、核酸、粮类、脂类，在具有药理作 用之外，还均具有营养作用。
• （4）毒副作用相对较小 • （5）常常出现异体蛋白的免疫反应+过敏
反应。
2：生产制备过程中的特性
• （1）原料中有效物质含量很低----胰腺中胰岛 素含量只有0.002%。
（1）沉淀法
• 盐析法 • 有机溶剂沉淀法 • 等电点沉淀法 • 与靶物质特异性结合沉淀法
（2）按分子大小分离
• 超滤法 • 透析法 • 凝胶层析法 • 超速离心法
（3）按分子所带电荷进行分离
• 离子交换术层析法 • 电泳法 • 等电点聚焦法
（4）层析法
• 亲和层析法----与靶物质特异性结合，再 进行层析的方法。
（3）离子交换层析法，如TEAE-纤维素对于分离脂 肪酸和胆汁酸特别有效。
5：氨基酸药物的分离纯化方法
• （1）氨基酸 的生产方法
• （2）氨基酸 的分离方法
（1）氨基酸的生产方法
• 蛋白质水解法----有酸水解、碱水解、酶水解三种 方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优 点是水解迅速、完全、产物全部是L-型氨基酸、 盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部 份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。 酶水解常常不够完全彻底。
（1）提取方法
• 非降解法----主要用于提取动物组织中的 粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶 液。
• 降解法----主要用于提取结合牢固的粘多 糖，如从软骨中提取硫酸软骨素就是采 用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖 则常常采用酶解法。
（2）分离方法
• 沉淀法----乙醇沉淀是最常用的方法，4-5 倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完 全沉淀。
性疣
• r-1b干扰素
Genentech
类风湿
• rG-CSF
Amgen
化疗所致的白细胞减少
• GM-CSF
Immunex
自体骨髓移植
• 白细胞介素-2 Chiron
转移性肾癌
• 凝血因子VII Genetics Institute
血友病
美国已批准了56种生物制剂部分摘录（3）
• 产品
公司
主要适应症
• 1：氨基酸及其衍生物类药物 2：多肽和蛋白质类药物-----蛋白质类药物有白蛋白、丙种 球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。 3：酶与辅酶类药物----消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。 4：核酸及其降解物和衍生物类药物------DNA、RNA、多 聚核苷酸、单核苷酸、碱基，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。 5：糖类药物-----以粘多糖为主， 6：脂类药物-----脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟 啉类。 7：细胞生长因子类药物-----基因工程白细胞介素（I L）。 红细胞生成素（EPO）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺 激因子。 8：生物制品类药物
美国已批准了56种生物制剂部分摘录（2）
• 产品
公司
主要适应症
-----------------------------------------------------------------------
• EPO
Ortho Biotech
慢性肾衰竭贫血
• a-n3干扰素
Interferon Sciences
----------------------------------------------------------------------
• β-1b干扰素 Berlex Lab Chiron 多发性硬皮病
• β-葡萄糖苷脂酸 Genzyme
Gaucher遗传病
• 单抗治疗剂
Centocor
抗血液凝固
（三）：按药物的生理功能和用途来分类
• 1：治疗药物----各类临床用药。 2：预防药物----疫苗、菌苗、类毒素 3：诊断药物-----免疫诊断试剂、单克隆 抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊 断药物、基因诊断药物。 4：其它生物医药用品-----保健品、化装 品、食品、医用材料和敷料。
五：生物药物的制备原理
• 因子VIII
Novo
血友病
• Humalog
Lilly
糖尿病
• Nateplase
三井-持田
溶血栓
• alfacon-1干扰素 Amgen
慢性丙肝
• 干扰素8-nl
Otsuka（日本） 治疗蕈样真菌病
我国目前能够生产的生物制剂（1）
（1）a-1b干扰素 （2）a-2a干扰素 （3）a-2b干扰素 （4）r干扰素 （5）白介素-2 （6）粒细胞集落刺激
（二）：按药物的来源来分类
• 1：人体组织来源的生物药物----人血液制品、 人胎盘制品、人尿制品。 2：动物组织来源的生物药物----蛇毒、蜂毒。 3：植物组织来源的生物药物----是中草药的 主要成份。 4：微生物来源的生物药物------抗生素、氨 基酸、维生素、酶。 5：海洋生物来源的生物药物------种类繁多、 成份复杂。
• 离子交换法----常用离子交换剂为强酸性 阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用PH 梯度洗脱。
第二节 国内外生物制药技术发展概况
• 1、美国 （1）1991年生物技术产品的销售额为59亿美元、 （2）1996年达101亿美元、 （3）1997年达130亿美元、 （4）2000年达500亿美元。 • 2、日本 （1）1991年生物技术产品销售额为2648亿日元、 （2）1996年达6552亿日元。
• 植物原料应注意采收的时期，以免有效成份积 累不足。 动物原料要注意动物的年龄和性别。 微生物原料应注意其对数生长期。
2：原料预处理
• 动物原料采集后应立即去除结缔组织、 脂肪组织，并就地冷冻。
• 植物原料采集后就地除去不用的部分。
• 微生物材料采集后应将细菌细胞和培养 液分开，并进行保鲜处理。
•
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。2 0:51:44 20:51:4 420:51 10/19/2 020 8:51:44 PM
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 10.1920 :51:442 0:51Oc t-2019- Oct-20
•
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。20:51:4420 :51:442 0:51M onday , October 19, 2020
• （一）：生物药物原料的选择、预 处理、与保存方法
• （二）：生物药物的提取 • （三）：生物药物的分离纯化方法
（一）：生物药物原料的选择、 预处理、与保存方法
• 1：原料选择
• 2：原料预处理
• 3：原料保存方法
1：原料选择
• （1）有效成份含量高， （2）原料丰富易得， （3）杂质含量少， （4）原料成本低。
第一章 生物制药概论
第一节 生物药物的来 源、特性、分类与制备
第二节 国内外生物制 药技术发展概况
第一节 生物药物的来源、特性、 分类与制备
• 一：生物药物的定义 二：生物药物的来源 三：生物药物的特性 四：生物药物的分类 五：生物药物的制备原理
一：生物药物的定义
• 生物药物是指运用 生物学、医学、生 物化学等学科的研 究成果，从生物体、 生物组织、细胞、 体液中，综合利用 物理学、化学、生 物化学、药学、生 物技术等方法制造 出来的，用于预防、 治疗、诊断的药物 和制品。
• 疏水层析法----用于分离非极性药物。
2：核酸类药物的分离纯化方法
• （1）提取法生产方法----先得取核酸与蛋 白质的复合物，再解离核酸与蛋白质， 然后分离RNA与DNA。
• （2）发酵法生产方法----主要用于生产单 核苷酸。
3：糖类药物的分离纯化方法
• （1）提取方法 • （2）分离方法
• 发酵法----利用细菌发酵、提取生产氨基酸。
• 化学合成法----一般得到的是DL-氨基酸，需要进 行异构体拆分。
• 酶促合成法----通过酶工程来生产氨基酸，特点是 工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。
（2）氨基酸的分离方法
• 沉淀法----依据不同氨基酸的溶解度差异 进行沉淀分离。
• 吸附法----利用活性炭对其进行吸附。
3：检验上的特殊性
• （1）均一性检验。 （2）安全性检验。 （3）稳定性检验。 （4）有效性检验。 （5）理化检验。 （6）生物活性检验。
四：生物药物的分类
• （一）：按药物的化学本质来分类 • （二）：按药物的来源来分类 • （三）：按药物的生理功能和用途分类
（一）：按药物的化学本质来分类
白血病
• a-2b干扰素 Schering-Plough 白血病、爱滋病、肝炎
• 小鼠抗CO3单抗 Ortho Biotech 肾、心移植排斥反应
• 乙肝疫苗MSD Merck
乙型肝炎
• t-pA（altepl-ase） Genentech
急性心肌梗死、肺栓塞
• B型嗜血性流感疫苗 Praxis Biologics B型嗜血性流感
4：脂类药物的分离纯化方法
• 提取方法----常用的溶剂有氯仿、甲醇。
• 纯化方法
（1）沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其 沉淀。
（2）吸附层析法，常用的吸பைடு நூலகம்剂有硅胶、氧化铝。 洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱， 非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。
1：生物组织与细胞和破碎
• （1）磨切法----组织 捣碎机、胶体磨、匀 浆器、匀质机、球磨 机、乳钵。
• （2）压力法----加压 破碎、减压破碎
• （3）反复冻融法---• （4）超声波震荡破
碎法---• （5）自溶法---• （6）酶解法----
2：有效成份的提取
• （1）提取试剂-------水、缓冲溶液、盐溶 液、乙醇、氯仿、丙酮。
3：原料保存方法
• （1）冷冻法----常用-40℃进行速冻。
• （2）有机溶剂脱水法----常用的有机溶剂是丙 酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存 脑垂体。
• （3）防腐剂保鲜----如用乙醇、苯酚，该方法 适用于液体原料，如发酵液、提取液。
（二）：生物药物的提取
• 1：生物组织与细胞和破碎 • 2：有效成份的提取
• （2）提取方法-------盐析、萃取、渗透、 过滤。
（三）：生物药物的分离纯化方法
• 1：蛋白质药物的分离纯化方法 • 2：核酸类药物的分离纯化方法 • 3：糖类药物的分离纯化方法 • 4：脂类药物的分离纯化方法 • 5：氨基酸药物的分离纯化方法
1：蛋白质药物的分离纯化方法
• （1）沉淀法 • （2）按分子大小分离 • （3）按分子所带电荷进行分离 • （4）层析法分离
生长因子G-CSF （7）粒细胞-巨噬细
胞集落刺激生长因 子GM-CSF
我国目前能够生产的生物制剂（2）
• （8）链激酶 • （9）促红细胞生成素EPO • （10）碱性成纤维细胞生长因子bFGF • （11）人生长激素GH • （12）人胰岛素 • （13）乙肝疫苗 • （14）痢疾疫苗
•
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 10.1920 .10.19 Monday , October 19, 2020
二：生物药物的来源
• 从天然的生物 材料为主，包 括人体、动物、 植物、微生物 和各种海洋生 物中制取而来。 乳汁中分泌人凝血因子IX的转基因山羊
三：生物药物的特性
• 1：药理学特性 • 2：生产制备过程中的特性 • 3：检验上的特殊性
1：药理学特性
• （1）治疗的针对性强------如细胞色素C， 对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。
美国已批准了56种生物制剂部分摘录（1）
• 产品
公司
主要适应症
-----------------------------------------------------------------------
• 人胰岛素
Eil Lilly
糖尿病
• 人生长激素
Eil Lilly
儿童生长激素缺乏症&
• 2a干扰素 Hoffmann-La Rocke
• （2）稳定性较差-----生物活性物质受到温度、 PH值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。
• （3）容易腐败------生物药物容易吸潮、长菌， 从而腐败而失去药理作用。
• （4）注射用药有特殊要求-----生物制剂由于易 被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用 药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不 溶性颗粒。
• （2）药理活性高 • （3）兼具营养价值------生物药物中的蛋
白质、核酸、粮类、脂类，在具有药理作 用之外，还均具有营养作用。
• （4）毒副作用相对较小 • （5）常常出现异体蛋白的免疫反应+过敏
反应。
2：生产制备过程中的特性
• （1）原料中有效物质含量很低----胰腺中胰岛 素含量只有0.002%。
（1）沉淀法
• 盐析法 • 有机溶剂沉淀法 • 等电点沉淀法 • 与靶物质特异性结合沉淀法
（2）按分子大小分离
• 超滤法 • 透析法 • 凝胶层析法 • 超速离心法
（3）按分子所带电荷进行分离
• 离子交换术层析法 • 电泳法 • 等电点聚焦法
（4）层析法
• 亲和层析法----与靶物质特异性结合，再 进行层析的方法。
（3）离子交换层析法，如TEAE-纤维素对于分离脂 肪酸和胆汁酸特别有效。
5：氨基酸药物的分离纯化方法
• （1）氨基酸 的生产方法
• （2）氨基酸 的分离方法
（1）氨基酸的生产方法
• 蛋白质水解法----有酸水解、碱水解、酶水解三种 方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优 点是水解迅速、完全、产物全部是L-型氨基酸、 盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部 份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。 酶水解常常不够完全彻底。
（1）提取方法
• 非降解法----主要用于提取动物组织中的 粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶 液。
• 降解法----主要用于提取结合牢固的粘多 糖，如从软骨中提取硫酸软骨素就是采 用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖 则常常采用酶解法。
（2）分离方法
• 沉淀法----乙醇沉淀是最常用的方法，4-5 倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完 全沉淀。
性疣
• r-1b干扰素
Genentech
类风湿
• rG-CSF
Amgen
化疗所致的白细胞减少
• GM-CSF
Immunex
自体骨髓移植
• 白细胞介素-2 Chiron
转移性肾癌
• 凝血因子VII Genetics Institute
血友病
美国已批准了56种生物制剂部分摘录（3）
• 产品
公司
主要适应症
• 1：氨基酸及其衍生物类药物 2：多肽和蛋白质类药物-----蛋白质类药物有白蛋白、丙种 球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。 3：酶与辅酶类药物----消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。 4：核酸及其降解物和衍生物类药物------DNA、RNA、多 聚核苷酸、单核苷酸、碱基，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。 5：糖类药物-----以粘多糖为主， 6：脂类药物-----脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟 啉类。 7：细胞生长因子类药物-----基因工程白细胞介素（I L）。 红细胞生成素（EPO）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺 激因子。 8：生物制品类药物
美国已批准了56种生物制剂部分摘录（2）
• 产品
公司
主要适应症
-----------------------------------------------------------------------
• EPO
Ortho Biotech
慢性肾衰竭贫血
• a-n3干扰素
Interferon Sciences
----------------------------------------------------------------------
• β-1b干扰素 Berlex Lab Chiron 多发性硬皮病
• β-葡萄糖苷脂酸 Genzyme
Gaucher遗传病
• 单抗治疗剂
Centocor
抗血液凝固
（三）：按药物的生理功能和用途来分类
• 1：治疗药物----各类临床用药。 2：预防药物----疫苗、菌苗、类毒素 3：诊断药物-----免疫诊断试剂、单克隆 抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊 断药物、基因诊断药物。 4：其它生物医药用品-----保健品、化装 品、食品、医用材料和敷料。
五：生物药物的制备原理
• 因子VIII
Novo
血友病
• Humalog
Lilly
糖尿病
• Nateplase
三井-持田
溶血栓
• alfacon-1干扰素 Amgen
慢性丙肝
• 干扰素8-nl
Otsuka（日本） 治疗蕈样真菌病
我国目前能够生产的生物制剂（1）
（1）a-1b干扰素 （2）a-2a干扰素 （3）a-2b干扰素 （4）r干扰素 （5）白介素-2 （6）粒细胞集落刺激
（二）：按药物的来源来分类
• 1：人体组织来源的生物药物----人血液制品、 人胎盘制品、人尿制品。 2：动物组织来源的生物药物----蛇毒、蜂毒。 3：植物组织来源的生物药物----是中草药的 主要成份。 4：微生物来源的生物药物------抗生素、氨 基酸、维生素、酶。 5：海洋生物来源的生物药物------种类繁多、 成份复杂。
• 离子交换法----常用离子交换剂为强酸性 阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用PH 梯度洗脱。
第二节 国内外生物制药技术发展概况
• 1、美国 （1）1991年生物技术产品的销售额为59亿美元、 （2）1996年达101亿美元、 （3）1997年达130亿美元、 （4）2000年达500亿美元。 • 2、日本 （1）1991年生物技术产品销售额为2648亿日元、 （2）1996年达6552亿日元。
• 植物原料应注意采收的时期，以免有效成份积 累不足。 动物原料要注意动物的年龄和性别。 微生物原料应注意其对数生长期。
2：原料预处理
• 动物原料采集后应立即去除结缔组织、 脂肪组织，并就地冷冻。
• 植物原料采集后就地除去不用的部分。
• 微生物材料采集后应将细菌细胞和培养 液分开，并进行保鲜处理。
•
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。2 0:51:44 20:51:4 420:51 10/19/2 020 8:51:44 PM
•
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 10.1920 :51:442 0:51Oc t-2019- Oct-20
•
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。20:51:4420 :51:442 0:51M onday , October 19, 2020
• （一）：生物药物原料的选择、预 处理、与保存方法
• （二）：生物药物的提取 • （三）：生物药物的分离纯化方法
（一）：生物药物原料的选择、 预处理、与保存方法
• 1：原料选择
• 2：原料预处理
• 3：原料保存方法
1：原料选择
• （1）有效成份含量高， （2）原料丰富易得， （3）杂质含量少， （4）原料成本低。
第一章 生物制药概论
第一节 生物药物的来 源、特性、分类与制备
第二节 国内外生物制 药技术发展概况
第一节 生物药物的来源、特性、 分类与制备
• 一：生物药物的定义 二：生物药物的来源 三：生物药物的特性 四：生物药物的分类 五：生物药物的制备原理
一：生物药物的定义
• 生物药物是指运用 生物学、医学、生 物化学等学科的研 究成果，从生物体、 生物组织、细胞、 体液中，综合利用 物理学、化学、生 物化学、药学、生 物技术等方法制造 出来的，用于预防、 治疗、诊断的药物 和制品。
• 疏水层析法----用于分离非极性药物。
2：核酸类药物的分离纯化方法
• （1）提取法生产方法----先得取核酸与蛋 白质的复合物，再解离核酸与蛋白质， 然后分离RNA与DNA。
• （2）发酵法生产方法----主要用于生产单 核苷酸。
3：糖类药物的分离纯化方法
• （1）提取方法 • （2）分离方法
• 发酵法----利用细菌发酵、提取生产氨基酸。
• 化学合成法----一般得到的是DL-氨基酸，需要进 行异构体拆分。
• 酶促合成法----通过酶工程来生产氨基酸，特点是 工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。
（2）氨基酸的分离方法
• 沉淀法----依据不同氨基酸的溶解度差异 进行沉淀分离。
• 吸附法----利用活性炭对其进行吸附。
3：检验上的特殊性
• （1）均一性检验。 （2）安全性检验。 （3）稳定性检验。 （4）有效性检验。 （5）理化检验。 （6）生物活性检验。
四：生物药物的分类
• （一）：按药物的化学本质来分类 • （二）：按药物的来源来分类 • （三）：按药物的生理功能和用途分类
（一）：按药物的化学本质来分类
白血病
• a-2b干扰素 Schering-Plough 白血病、爱滋病、肝炎
• 小鼠抗CO3单抗 Ortho Biotech 肾、心移植排斥反应
• 乙肝疫苗MSD Merck
乙型肝炎
• t-pA（altepl-ase） Genentech
急性心肌梗死、肺栓塞
• B型嗜血性流感疫苗 Praxis Biologics B型嗜血性流感