2018年分子肿瘤学增强子结合蛋白CEBPα 与细胞增生分化和肿瘤 -2019年精选医学文档

• 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一 个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另 外的一个发育开关。
C/EBPα 是造血分化的主要调节 蛋白
• C/EBPα 调节许多髓系基因的表达，包括编 码细胞因子受体（G-CSF 、M-CSF、 GMCSF）和乳铁蛋白等。 • C/EBPα-deficient mice 有正常水平的 (CMPs)但缺乏(GMPs) 和其后的所有阶段 的细胞
• 这些突变体缺乏生长抑制特性，很可能是 通过减少E2F的结合和/或失去了DNA结合 能力。 • 有趣的是，更短的p30亚基缺乏E2F抑制 作用，因此在脂肪和粒系中缺乏抗有丝分 裂能力
C/EBP 在血液肿瘤中的作用
• C/EBPα的下调和突变在许多血液肿瘤中起 重要作用。 • 这涉及到染色体易位、转录和转录后抑制 等。
• 在粒细胞白血病中C/EBPa的表达是下调的, 在AML中,C/EBPa存在一定的突变,恢复 C/EBPa表达可以作为诱导分化治疗手段,从 而C/EBPa可以作为一肿瘤抑制因子发挥作 用。
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研究发现，在粒细胞白血病中， C/EBPα的表达减少（而不是C/EBPα突变） 与t(8;21), inv (16) or t(15;17)有关，其衍生 的融合基因抑制了C/EBPα的表达。因此某 些AML的治疗可建立在恢复C/EBPα 的功能 上。
C/EBPα的结构和功能
• C/EBPα 基因定位于 19q13.1, 无内含子， 由两个亚基组成(Fig 1C). • 蛋白由 N端的调控区及反式激活区和C端的 碱性区(basic region,与DNA结合)及亮氨酸 拉链区(L-zip, 调节二聚体化)构成。 • C/EBP mRNA 由cap 序列、 5 untranslated region (UTR), the C/EBP coding sequence derived from a single exon、 3 UTR、 poly A sequence 组成
C/EBPα增生抑制
• 除了促进细胞终末分化能力外， C/EBPα还 具有阻止细胞增殖的能力。因此在未定向 细胞和细胞周期阻滞的分化细胞间起重要 的开关作用。 • 其机制是C/EBPα与CDK2/ CDK4,相互作用， 上调p21waf1/cip1 ，以及直接抑制E2F复 合物
• 下调c-myc 是C/EBPα 介导E2F阻滞的关键 步骤，这对于粒细胞的分化是必需的。 • C/EBPα的点突变阻止了 C/EBPα-E2F的形 成 ，干扰了髓系和脂肪细胞的分化。
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目前，虽然对影响肿瘤细胞生长和凋 亡的异常通路已有较多了解，但对肿瘤转 化的另一个关键步骤---分化抑制，还所知 甚少。
C/EBP转录因子家族
• C/EBPs(CCAAT enhancer binding proteins，增强子结合蛋白C)家族是一个亮 氨酸拉链转录因子家族，由六个成员 • (C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPγ, C/EBPδ, C/EBPε, and C/EBPζ)组成。 • 在结构上由 N端的调控区及反式激活区 和C端的碱性区(basic region,与DNA结合) 及亮氨酸拉链区(L-zip, 调节二聚体化)构成。
• 最近的研究表明C/EBP确实作为肿瘤抑制 蛋白在许多肿瘤中起作用，从而证明正常 分化的废止并与细胞周期阻滞脱节是肿瘤 发生发展的关键事件。
• 对存在异常C/EBP功能通路的患者实施靶 向治疗，结合常规联合化疗，有可能根除 恶性克隆。 • 对C/EBP的异常调节如何参与肿瘤的发生 发展的深入了解，为分化生物学研究打开 了一扇新的大门。
• C/EBPα是控制组织特异性基因表达和增生 抑制的的关键因子，因此协同调节终末分 化细胞的两个关键特征。 • 对这一蛋白在血液学肿瘤，以及在肺癌和 皮肤癌中功能的研究，已对肿瘤细胞如何 抑制C/EBPα的功能有所了解。 • 对AML (acute myeloid leukemia )病例的分 析显示， C/EBPα-deficient AML可能成为 新的分类指标。
• (B) Within the hematopoietic system, C/EBPα is expressed at lower levels in hematopoietic stem cells (HSCs), and its expression increases progressively
• 研究显示C/EBPα调节造血和非造血组织的 增生和分化的平衡。 • C/EBPα是一个重要的能量代谢调节蛋白， 它直接激活许多重要的代谢相关基因的转 录。缺乏 C/EBPα的小鼠在出生后8小时死 亡。
• C/EBPa在肝脏、脂肪、肺和造血组织高表 达，控制分化相关基因的表达和抑制细胞 增殖，影响这些组织的正常发育和功能。 • 例如，C/EBPα直接激活谱系特异性基因转 录 (如血清白蛋白, G-CSF受体等).
• 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一 个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另 外的一个发育开关。 • 2001年,Pabst等首次报道了C/EBPα基因即 在AML中的突变 • 由ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ某些肿瘤的C/EBPα 水平减低，提示其 可能是一种肿瘤抑制因子。
• 通过对小鼠C/EBPα的灭活，证明其在肝、 脂肪、肺和造血组织的发育和功能中具有 重要作用。 C/EBPa在这些分化组织中高表 达。它控制分化依赖基因的表达和抑制细 胞的增殖。了解C/EBPa蛋白的精确分子功 能，以其在致白血病突变中受到的影响， 将有助于理解AML 细胞的功能异常。
通过 C/EBP-/-knockout Mice 了 解 C/EBPα在组织发育和分化中 的作用
• Liver tissue Blood Lung Adipose
• Neonatal hypoglycemia Agranulocytosis Missing white fat tissue Hyperproliferation •