全球最大MRSA肺炎研究-ZEPHyR研究-解读幻灯

MIC几何平均值
万古霉素MIC值升高增加了MRSA 感染的治疗难度 万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率
(%) 平均时间(天)
P=0.049 24/66 4/26
P=0.5 12/66 3/26
P=0.02
一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的 在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。 Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.
• Increased cost – MRSA infections increase per-patient hospital costs in New York City hospitals by approximately $2500 to $3700 (expressed in 1995 dollars) compared with MSSA – Direct hospital cost from nosocomial MRSA bacteremia is 2.8 times greater than that for MSSA bacteremia – MRSA SSIs increase median hospital cost by approximately $40,000 compared with MSSA infections
疾病
肺炎 SSTI 脓肿、疖、痈 化脓性蜂窝织炎 非化脓性蜂窝织炎 复杂性皮肤软组织感染
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
利奈唑胺 A-II
推荐等级
万古霉素 A-II
— A-II A-II
A-I/A-II
— — —
A-I/A-II
Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:1–38.
影响MRSA治疗药物选择的因素
• 体外敏感性 • 组织分布 • 药物安全性 • 循证医学证据
三种抗MRSA药物的组织穿透性比较
组织/体液
骨 脑脊液 肺泡上皮衬液 炎性渗出液
肌肉 腹透液
汗液
万古霉素 7-13% 0-18% 11-17% 30% 20% -
组织/血清，% 替考拉宁 50-60% 10%
• 既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得性肺炎的经验性治疗中疗效不 劣于万古霉素。对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚组（证实 MRSA感染）的患者中临床治愈率优于万古霉素。
P = 0.182
P = 0.009
临床治愈率（%）
Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-
全球最大MRSA肺炎研究-ZEPHyR研究解读幻灯
主要内容
• MRSA院内肺炎临床治疗的现状与挑战 • ZEPHyR研究设计中的进步 • ZEPHyR研究结果的解读
MRSA全球流行 中国MRSA检出率超过50% • 全球数据来自1997~2009年间全球多个流行病学研究，中国数据来自2011年CHINET细菌耐药 性监测结果
132%（48-332%） 77% 40% 40% -
利奈唑胺 60% 70% 450% 104% 94% 61% 55%
1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Olivier et al., 2006 11. Wise 1986; 12. Frank 1997; 13. Lovering 2002; 14. SmPC; 15. Gee 2001; 16. Gendjar 2001.
万古霉素MIC值升高增加MRSA感染死亡风险
治疗组
死亡危险
（OR [95% CI]）
P值
万古霉素MIC=1 万古霉素MIC=1.5 万古霉素MIC=2 不充分的治疗*
1 2.86 (0.87, 9.35) 6.39 (1.68, 24.3)
0.5 1 2
5 10
3.62 (1.20, 10.9)
*不充分的治疗定义为MRSA对经验性治疗药物耐药。 Soriano A et al. Clin Infect Dis 2008;46:193–200
RCT 研究
Meta 分析
事后 分析
2个RCT研究CID 2001; 32:402–12//Clin Ther 2003;25:980–92 • 比较利奈唑胺与万古霉素治疗金葡菌所致HAP/VAP的临床疗 • 结果：在非劣效性研究中两者未显示出差异
2个Meta分析发现: • LZN和糖肽类治疗MSSA*和MRSA HAP/VAP临床和微生物疗效没有 差异 • 其中一个研究,万古霉素肾脏不良事件没有高于利奈唑胺组,而利奈 唑胺组有更多的白细胞 减少和腹泻发生
Chawla R. Am J Infect Control. 2008;36(4 Suppl):S93-100.
检出率(%)
MRSA是我国院内肺炎的主要病原菌之一 • 2008年8月至2010年12月间，在中国多个城市13所大型教学医院中进行的一项多中心、前瞻
性调查研究。对呼吸科病房和呼吸科监护病房所有确诊为医院获得性肺炎（HAP）的患者（ 共610例）临床资料进行分析。结果发现HAP患者中，79.8%检测到病原体，其中金黄色葡萄 球菌所占比例为13.4%。金黄色葡萄球菌中MRSA占87.7%
中国：万古霉素对MRSA出现明显MIC漂移 • 2006-2011年间，中国卫生部国家抗菌药物耐药监测网（ Mohnarin）6家医院收集的1411株
MRSA对万古霉素的平均MIC总体呈上升趋势 P<0.0001
Zhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.
平均浓度(ug/mL)
利奈唑胺在肺上皮细胞衬液（ELF）中 快速达到并维持高浓度
• 在12h给药期间，利奈唑胺在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90
肺上皮细胞衬液浓度 血浆浓度 金葡菌MIC
给药后时间(小时) 一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h, 给 药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度 Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.
Abramson MA, Sexton DJ. Infect Control Hosp 6 Epidemiol. 1999;20:408-411.
MRSA感染导致VAP患者死亡率增加，治疗时间延长
百分比(%) 天数
60
50
40
P=0.001
32%
30
20
15%
10
0 28天 死亡率
MRSA P=0.01
49%
29%
住院 死亡率
MSSA
P=0.04 9.7
6.4
无机械通气 天数
Combes A.et al. Am J Respir Crit Care Med Vol.2004;170:786-792
40 30.2
26.5 30
20
10
0 ICU 住院天数
IDSA MRSA治疗指南推荐意见 利奈唑胺与万古霉素均为一线推荐用药
刘又宁, 等.中华结核和呼吸杂志.
The Burden of MRSA
• Increase the median length of hospital stay – nosocomial infections (12 days for MRSA versus 4 days for MSSA) – surgical site infections (SSIs) (23 days for MRSA versus 14 days for MSSA)
62.2
21.2阳 菌
P = 0.01
MRSA VAP
(n = 70)
POST HOC ANALYSIS的缺陷和不足 • 本质上仍是一种回顾性分析 • 未能根据谷浓度调整万古霉素剂量，可能存在万古霉素剂量不足; • 未考虑万古霉素 MIC值对结果的影响 • MSSA和MRSA, HAP and VAP 同时进行研究，增加了入组病例的异质性 • 未能完全排除G-菌与G+菌混合感染对结果的影响
Post hoc analysis：MRSA院内肺炎 利奈唑胺组患者存活率优于万古霉素
• 既往的两项随机对照试验（RCT）证实，利奈唑胺在院内获得性肺炎的经验性治疗中疗效不 劣于万古霉素。对这些RCT的事后分析发现，利奈唑胺在MRSA院内获得性肺炎亚组（证实 MRSA感染）的患者生存率优于万古霉素。
• 万古霉素血清浓度以基线为准，每升 高0.5mg/dL或高于基线标准50%以上， 就有可能增加肾毒性的危险
万古霉素剂量方案选择 需综合权衡抗菌疗效与安全性
Rybak M, et al. Am J Health Syst Pharm. 2009;66(1):82-98.
利奈唑胺与糖肽类药物治疗MRSA HAP的 循证医学研究回顾
1. Stefani S, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(4):273-282.
MRSA是亚太地区HAP的主要病原菌之一 • 来自于10个亚洲国家和地区的临床医生组成的专家组，分别对各地HAP及VAP的流行病学、
病原学及诊断的数据及已发表的相关文章进行汇总分析。结果发现在研究中所有国家和地区 ，MRSA是院内肺炎的前四位病原菌
ITT人群，金葡菌感染
10
0
78.0%
80
60
70.8%
40
利奈唑胺（131活， P=0.131 37死）
20
7
万古霉素（121活，
3 7 11 15 195203死27）31 35 39 43 47 51 55
时间（天）
ITT人群，MRSA感染
10 0
80.0%
80
60
63.5%
40
利奈唑胺（60活，P=0.025
0.08 <0.001
<0.001
万古霉素治疗MRSA肺炎的两难选择
2009年IDSA万古霉素治疗监测共识
对剂量不足的担心
对肾毒性的担心
• 治疗MRSA所致HAP，万古霉素推荐 剂量15 mg/kg q12h
• 血清谷浓度需达到15～20mg/L
• 重症患者首次负荷剂量需为2530mg/kg
• 所有长期用药的患者在第四次给药之 前至少监测一次维持剂量时的血清浓 度
• Increased mortality – Nosocomial MRSA infections are associated with higher mortality compared with MSSA (21% versus 8%) – MRSA SSIs are associated with a higher 90-day mortality rate (20.7% for MRSA versus 6.7% MSSA)
15死） 20
7
3 7 11 15 19 2时万3312间古死7 （霉）31天素35）（35944活3，47 51 55
存活率（患者百 分比）
存活率（患者百 分比）
Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-
利奈唑胺VS 万古霉素治疗MRSA VAP： POST HOC ANALYSIS
临床治愈率(%)
70
利奈唑胺
万古霉素
60
53.7
50
45.4
48.9
40
36.7
37.7
35.2
30
20
P = 0.07
10
P = 0.02
P = 0.06
0
VAP
(n = 434)
革革兰性菌 VAP
(n = 214)
革金葡 VAP
(n = 179)
Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.
上述两项RCT的事后分析（post hoc analysis）: • 利奈唑胺在临床治愈率和死亡率方面有优势
Torres A. Clin Infect Dis. 2012;54(5):630-*6M32S.SA：甲氧西林敏感性金葡菌甲氧西林敏感性金葡菌
Post hoc analysis：MRSA院内肺炎 利奈唑胺临床治愈率优于万古霉素