细胞生物学进展综述(作业)

治疗糖尿病的新靶点-GPR40的研究进展

治疗糖尿病的新靶点-GPR40的研究进展×××（中国海洋大学海洋生命学院，山东青岛 266003）

摘要: G蛋白偶联受体40（G protein-coupled receptor 40，GPR40）是中长链游离脂肪酸的特异性受体，在脂肪酸对葡萄糖刺激胰岛素分泌的调节中具有重要作用。它能与机体内游离的中长链脂肪酸结合，激活细胞内信号通路，从而调节其生理功能。在胰岛细胞中，GPR40 可被游离脂肪酸激活，促使细胞内钙离子浓度升高，进而促进胰岛素释放，根据这一机理，以GPR40为靶点的激动剂类药物相继被开发，用于糖尿病治疗。另外，GPR40 还被认为和一些神经类疾病以及某些癌症有关。

关键词：G蛋白偶联受体40；GPR40；胰岛素；激动剂

Research progress of GPR40 as a new target for treatment of diabetes

×××(College of marine life，Ocean University of China，ShanDong QingDao

266003，China)

Abstract: G protein coupled receptor 40(GPR40)，which is the specific receptor of middle-long chain free fatty acids，has an important effect on the regulation of fatty acids on glucose stimulated insulin secretion.GPR40 distributes in pancreas and central nervous system. It can be bound by medium and long chain fatty acid and activate the intracellular signal pathways，which in turn regulates the function of cells. In β-cell，intracellular calcium concentration elevates when GPR40 is binding to fatty acid，thereby promoting the release of insulin. According to the theory，new drugs，the agonist of GPR40，have been used for preventing and treating the diabetes. Furthermore，some other physiological functions of GPR40 have also been discussed.

Keywords: GPR40；insulin secret；target

糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾

病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)最新公布的权威数据显示，近年来全球糖尿病发病率增长迅速。国际糖尿病联盟(IDF)的最新数据显示，全球糖尿病患者目前已增至3.66亿人，预计在20年内将达到近6亿人[1]。而糖尿病在中国的严峻形势更是发人深省。在2013年第七届联合国糖尿病日“ 糖友梦，健康梦”主题活动上，与会专家指出，中国目前糖尿病患者数高达1.14亿，约占全世界糖尿病患者总人数的三分之一。据卫生部最新报告，这样的增长趋势将导致我国每天增加3 000名新的糖尿病患者，每年增加120万糖尿病患者。鉴于目前严峻的形势，开发新型治疗糖尿病的药物是非常有必要的。糖尿病的发病机制相当复杂，而且和肥胖等其他疾病相互关联，所以一方面，我们要在现有作用靶点的基础上寻找更加有效和低毒的新一代药物；另一方面，我们要积极研究糖尿病的发病机制，弄清楚详细的作用机理，寻找与糖尿病有关的新型靶点，并针对这些新靶点设计具有全新作用机制的、具有自主知识产权的新药。

G蛋白偶联受体40(G-protein couple receptors40，GPR40) 是G蛋白偶联受体超家族的一员，中长链游离脂肪酸是其特异性配体研究发现，游离脂肪酸(Free fat acid receptor 1，FFAR1 ) 除了进入细胞内通过代谢反应和产生脂质衍生物分子调节胰岛素分泌和发挥其它生物效应外，也能与胰岛β细胞膜上的GPR40结合，激活胰岛细胞内信号转导途径，调节胰岛素分泌。现有的研究结果显示，这种新的跨膜受体可能与某些癌症和神经类疾病有关，尤其是糖尿病。在高浓度葡萄糖存在的情况下，自由脂肪酸(free fatty acid，FFA)能通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌[2]。也就是说，FFA在人体内除了能充当营养物质以外，还可以起到一个信号分子的作用。然而，如果长期暴露在高浓度的FFA中，胰岛细胞由于长时间大量分泌胰岛素，最终将会削弱胰岛素的分泌功能。因此，对于某些肥胖症患者，体内FFA水平过高，可能会引起糖尿病等相关疾病。如果能找到GPR40的抑制剂降低GPR40的生理活性，则有希望保护患者免受这一类疾病的困扰。同样，开发GPR40激动剂对于某些胰岛素分泌能力不足的患者也非常重要。因此，以GPR40 作为治疗糖尿病的靶标，设计作用于GPR40的药物，对于调节胰腺的胰岛素分泌功能，治疗糖尿病，具有非常重要的研究价值和应用前景。虽然GPR40是一个很新的受体，但它作为一个潜在的可以治疗糖尿病的药物靶标，现在已经引起了国内许多专家和学者的关注。特别是最近两年来，关于GPR40 的研究论文和专利申请又有较大的进展。

1.GPR40研究现状

1.1 GPR40的结构与基因

1997年，Sawzdargo 等[3]在寻找人甘丙肽受体亚型过程中，发现位于人染色体19q13.1 区带，CD22基因下游有连续的4个无内含子基因，分别是GPR40、GPR41、GPR42、GPR43，他们与甘丙肽受体具有一定的同源性，都属于GPCR 家族。根据GPCR蛋白结构上的特点，GPR40两个半胱氨酸(C79、C170)，可能会形成二硫键；螺旋5、6、7中有三个脯氨酸(P194、P239、P273)，使跨膜区α螺旋结构产生“结”的结构，从而可以形成结合口袋，这个结合口袋可以为基于结构的药物设计提供重要信息。在GPR40的编码区发现存在两个变异位点，一个是第175位的天冬氨酸可以变异成天冬酰氨；另一个是第211位的精氨酸可以变异为组氨酸；但是这两组变异对于GPR40的正常功能并没有明显的影响。

2007年，Bartoov-Shifman 等首次构建了完整的小鼠GPR40基因结构图。GPR40基因转录起始位点(Transcription start site，TSS)位于起始密码子ATG上游1044 bp的位置，整个基因由2个外显子组成，被一个长698 bp的内含子所隔开，其中第一外显子仅24 bp且不编码蛋白，第二外显子包含了编码蛋白的所有序列，长达4 402 bp，这与大多数G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor)的基因结构相似。为研究GPR40基因的表达调控情况，Bartoov-Shifman等[6]比较了小鼠、大鼠和人从CD22基因末端开始至GPR40基因之间完整的基因组序列，发现3个较为保守的区域(HR1-HR3)，HR1是38 bp长的Alu重复序列，位于TSS上游2 126 bp处；HR2长194 bp，在-1110 和-1032 位置存在2 个保守的E-boxes 位点，能够与具有碱性螺旋-环-螺旋(basic Helix-Loop-Helix，bHLH)结构域的转录因子结合，在-1017 位置还有一个类似于HNF4α的结合位点；HR3长185 bp，恰好位于TSS 附近，在HR3区域中没有发现典型的TATA框序列，另外在+28-+32位置存在DPE保守序列，据此可以判定，GPR40基因核心启动子属于无TATA序列的Int-DPE启动子。后续研究中，他们发现HR2区域具有很强的胰岛β细胞特异性增强子活性，从而能够指导GPR40基因在胰岛β细胞中进行特异表达，进一步对HR2区域进行点突变发现，4～5和9亚区域能够分别与胰岛β细胞特异性转录因子PDX-1和BETA2结合，并与其他因子共同作用，调节GPR40基因的表达。

目前为止，在NCBI上搜索可得到包括预测序列在内8个物种的GPR40基因序列，分别为：人(Homo sapiens)、大鼠(Tattus norvegicus)、小鼠(Mus musculus)、牛(Bos taurus)、狗(Canis lupus familiaris)、黑猩猩(Pan troglodytes)、恒河猴(Macaca mulatta)和猪(Sus scrofa)。

通过各物种间GPR40蛋白同源性比较发现，该基因在物种间具有较高的同源性，这可能与蛋白的7个跨膜疏水区域有关。序列间差异较大的部分位于序列末尾，反应了物种的特异性。

1.2 GPR40的组织表达

GPR40的组织表达在人类肝脏心脏骨骼肌胰腺和脑等[4，5]组织中都有表达，其中胰腺和脑组织中含量较丰富对于GPR40在胰腺内的分布表达，Itoh等在大鼠研究中表明，GPR40 mRNA在胰腺中表达水平最高，而且在胰岛中的表达浓度是整个胰腺表达浓度的17倍。培养的小鼠胰岛素瘤MIN6细胞中GPR40有高水平表达，提示GPR40可能主要位于胰岛β细胞中。Tomita 等研究人体组织后，证明了GPR40 在胰岛中的表达水平是整个胰腺的近倍，并且在人的胰岛素瘤组织中有高水平的表达，而在胰高血糖素瘤及胃泌素瘤组织中未能检测出GPR40，故认为GPR40主要分布于胰岛β细胞中。

2 GPR40的生理功能

2.1 GPR40对胰岛素分泌的调节作用

葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)是一个非常重要的生理过程，在过去的二十年内，关于GSIS作用的分子机制研究比较多，也研究得比较清楚。1967年成功分离出胰岛β细胞，为在细胞水平上研究糖尿病打下了良好的基础。到1984年，ATP依赖的钾离子通道(K ATP)被鉴定，并发现它与葡萄糖诱导的β细胞去极化有关，在此基础上建立了K ATP依赖的葡萄糖控制胰岛素分泌的机制。胰岛素的分泌主要受血糖水平控制。血糖浓度的升高会引起胰岛素分泌增多，胰岛素能降低血糖水平，使血液中葡萄糖浓度维持在一个正常的生理范围以内。葡萄糖调节胰岛素分泌是与葡萄糖在胰岛β细胞内的代谢有密切关系(图1)。首先，葡萄糖被转运到胰岛β细胞内，在葡萄糖激酶作用下被磷酸化激活，产生6－磷酸葡萄糖，进而经历酵解过程产生丙酮酸。丙酮酸进入线粒体经氧化脱羧生成乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环，被彻底氧化形成二氧化碳和水。整个过程是一个有氧氧化过程，最终的结果使得细胞内ATP大量增加，ATP/ADP比例上升。K ATP广泛存在于各种组织和细胞中，它由效应亚基内向整流钾通道(Kir)和调整亚基磺酰脲受体(SUR)组成。两种亚基以1∶1的比例相连，以四聚体的模式构成八聚体复合物[6]。其中胰腺型K ATP由Kir6.2和SUR1两种亚基构成。ATP能与前者结合，从而关闭K+通道，而ADP则能与后者结合而打开K+

通道[7]。因此，细胞内ATP/ADP水平直接影响到这种离子通道的状态。当细胞外葡萄糖浓度升高，葡萄糖代谢使得ATP/ADP水平上升，导致K+通道关闭，使得膜电位去极化，电压依赖型Ca2+通道打开，细胞外Ca2+内流，从而导致细胞内Ca2+浓度升高，引起胰岛素的分泌。

图1 第二阶段游离的脂肪酸和合成配体刺激GPR40引起胰岛素分泌放大的作用机制[8]

信号分子通过Gαq/11使PLC激活，磷酸肌醇水解，产生三磷酸肌醇和甘油二酯。IP3

导致Ca2+在内质网的分泌增加，二酰基甘油可以直接协助胰岛素颗粒的形成以及活化PKD1，导致肌动蛋白的聚合也协助胰岛素颗粒的运动，放大了胰岛素的释放。

当细胞外葡萄糖浓度较低时，无论是否有FFA 的存在，胰岛素分泌都保持在一个较低的水平；但在细胞外葡萄糖水平较高的情况下，FFA 的刺激将使得胰岛素的分泌显著增多。人们一直试图弄清楚这种现象的作用机制，但是由于当时的认识水平有限，始终没有得到一个比较满意的答案。比较普遍的认识是1989 年提出的丙二酰辅酶A/长链脂肪酰辅酶A(LC-CoA)假设。该假设认为FFA 通过血液循环进入胰岛β细胞，在细胞内被活化，生成LC-CoA ，而后者被认为是与细胞内许多信号通路有关，并最终导致胰岛素分泌水平升高。虽然围绕着这个假设的争论不在少数，但事实上在随后的十多年里被认为是FFA 放大GSIS 的作用机制。

2.2 高脂饮食下体内试验GPR40在胰岛素抵抗形成中的作用

Kebede等[9]将GPR40+/ +和GPR40－/ －( 基因敲除) 小鼠分别用高脂饮食喂养11周后，

两种小鼠肥胖程度相当，出现程度相似的葡萄糖耐受不良胰岛素抵抗和肝脂肪变性GPR40－/－小鼠空腹血糖水平比GPR40+/ +小鼠升高的要早，分别用脂肪乳和葡萄糖刺激两种小鼠，在GPR40+/ +小鼠可见胰岛素分泌显著地增加，而GPR40－/ －小鼠则没有明显的变化，这表明GPR40不仅在脂肪酸调节的胰岛素分泌中起作用，而且对高脂喂养后小鼠胰岛细胞GSIS功能也起作用也就是GPR40基因的缺失不能保护小鼠免于高脂饮食诱导的胰岛素抵抗这与Steneberg[10]得出的GPR40在高脂饮食下促进高胰岛素血症胰岛素抵抗的形成和糖耐量受损的结论相矛盾另有报道将GPR40+/ +和GPR40－/ －小鼠高脂饮食喂养8周后，两种小鼠肥胖程度相当，当体内游离脂肪酸水平升高后，与GPR40+/ +小鼠相比，GPR40－/ －小鼠的胰岛素分泌水平下降50%，在葡萄糖耐量实验胰岛素耐量实验和肝脂质沉积方面并无改善；这表明体内GPR40对脂肪酸刺激的胰岛素分泌是有作用的，GPR40－/ －小鼠并不能抵抗高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和肝脂肪变性。

2.3 在FFAs短期刺激胰岛β细胞增强GSIS中的作用

Itoh等[11]应用小RNA干扰技术抑制MIN6细胞GPR40的表达，结果发现亚油酸和γ-亚油酸促胰岛素分泌的作用丧失，而胰升糖素样肽刺激的胰岛素分泌作用未受影响这说明FFAs对MIN6细胞GSIS的促进作用至少部分通过GPR40介导。Steneberg等将从GPR40+/+ 和GPR40-/-(缺陷)小鼠分离的胰岛细胞分别用软脂酸培育2h ，结果GPR40+/+小鼠胰岛细胞GSIS功能显著增强，GPR40-/-小鼠GSIS功能未见变化。

随后Tan等将从GPR40+/+和GPR40-/-小鼠分离的胰岛细胞在高浓度葡萄糖存在时，分别用小分子GPR40激动剂油酸棕榈酸静止培育12h。结果显示，在GPR40+/+小鼠胰岛细胞，三种处理组的GSIS功能均显著增强，葡萄糖耐量水平得到改善，而GPR40-/-小鼠则没有出现这种变化以上。

研究均得出了统一结论:FFAs 短期刺激增强胰岛β细胞GSIS功能有赖于GPR40的参与。

2.4 GPR40在FFAs长期刺激胰岛β细胞所产生脂毒性中的作用

Steneberg[12]将从GPR40+/+ 和GPR40-/-小鼠分离的胰岛细胞分别用软脂酸培育48h ，结果GPR40-/-小鼠胰岛细胞GSIS功能减弱，而GPR40-/-小鼠GSIS功能未受损，这说明胰岛细胞离体培养下对于FFAs的长期负效应具有保护作用，GPR40拮抗剂可能为脂毒性提

供了一个治疗的新靶点，目前这种拮抗剂也处于研究当中。

Tan等用相似的方法却得到了不同的结论，将从GPR40+/+和GPR40—/—小鼠分离的胰岛细胞分别用FFAs、GPR40激动剂培育，结果FFAs 处理组的两种小鼠GSIS 功能均受损；而GPR40激动剂培育的两种小鼠GSIS功能未见显著变化，这说明活化GPR40的没有参与FFAs长期刺激产生胰岛细胞功能的损害。随后，Doshi等采用相似的实验方法，快速给大鼠活体内注入GPR40激动剂，增强了胰岛细胞的GSIS功能，改善了存在胰岛素抵抗的大鼠的糖耐量水平，表明GPR40激动剂可能是控制2 型糖尿病患者血糖的一类新药。

为了更清楚的说明GPR40在胰腺β细胞内的功能，Nagasumi 等制作了过度表达人GPR40转基因的小鼠模型，分别给予普通饮食和高脂饮食；结果显示，将有GPR40转基因的小鼠和没有转基因的小鼠分离的胰岛细胞做形态学分析，两者没有明显差别；当低浓度葡萄糖( 3mmol/L) 刺激时，两者具有程度相似的胰岛素分泌；当给予16mmol/L葡萄糖刺激时只有GPR40转基因的小鼠胰岛β细胞显示出胰岛素分泌增强GPR40转基因的小鼠可以抵抗高脂饮食诱导的葡萄糖耐量不良，即使是GPR40转基因的糖尿病小鼠，与没有转基因的糖尿病小鼠相比，同样表现出胰岛素分泌增加和糖耐量的改善，这说明GPR40在调节GSIS和体内血浆葡萄糖水平中起着重要作用。同样表明GPR40激动剂更有可能是治疗2型糖尿病的促胰岛素分泌剂因此，目前GPR40在FFAs长期刺激胰岛细胞作用仍无统一的定论，FFAs刺激胰岛β细胞后，胰岛素分泌由促进到抑制过程中，GPR40蛋白表达水平会发生怎样的变化，以及GPR40是否参与脂毒性作用的形成等仍需进一步的研究去证实。

3 GPR40小分子激动剂和抑制剂的研究状况和前景

GPR40作为跨膜受体，可以接受细胞外FFAs的刺激，通过信息转导机制，使得细胞外钙离子内流，放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。因此，一方面，针对一些胰岛素分泌不足的病人，可以开发高效的GPR40激动剂，刺激人体胰腺组织分泌胰岛素，减少由于体内胰岛素分泌不足而引起的各种病症；另一方面，GPR40的存在是引发糖尿病的一个因素。由于长期暴露在高水平FFA下，胰岛细胞长期大量分泌胰岛素而出现功能障碍，引起“脂肪中毒”。

Kotarsky 等[13]则从脂肪酸角度出发，在多个候选的GPCRs(G-Protein Couple

Recptors，GPCRs)中发现GPR40蛋白能够被大多数受测的脂肪酸所激活，同时发现，噻唑烷二酮类抗糖尿病药物(罗格列酮和MCC-555)和抗肥胖类合成药物MEDICA16也能够激活该蛋白并引发细胞内Ca2+浓度升高，后来证实，MEDICA16 是具有GPR40特异性的激活剂。

2006年，Stewart 等[14]将小鼠GPR40基因转入到爪蟾的卵母细胞中，发现在较高体外浓度下(1mmol/L)，最少至4 个碳的丁酸(C4:0) 也能够激活GPR40蛋白诱发细胞内Ca2+浓度升高，他们甚至发现共轭辅酶A(Conjugating coenzyme A，CoA)也能够单独引起GPR40蛋白的下游反应，这为GPR40激动剂的研究提供了新的方向。尽管该结果打破了以往认为只有大于6 碳的中、长链脂肪酸才能够激活GPR40的观点，但不排除这一结果是由所使用材料及测试浓度的不同所造成。

2007年，Tikhonova 等[15]通过对GPR40进行突变实验，发现激动剂GW9508 的羧酸盐部分能够与GPR40上的3个亲水性氨基酸Arg183、Asn244和Arg258 相互作用，同时其氨基芳香环部分能够与His137相互作用，最终使二者结合。Sum 等将GPR40的天然激活剂亚油酸与GW9508 进行结构及激活功能上的比较，发现除二者的羧酸盐部分通过相同的氨基酸与GPR40进行锚定结合外，其他许多结合位点都具有相似性；同时他们还发现，His86、Tyr91和His137能够与GW9508上的氨基芳香环结构发生pH依赖性的相互作用并锚定，而在亚油酸上并没有这一过程，这也是GW9508 的结合激活效率要高于亚油酸的原因之一。

总体来说，GPR40 小分子激动剂主要有以下几种：(1)苯基丙酸的氨基及羟基取代物，也是研究较为透彻的一种；(2)羧酸的联苯嘧啶氨基/巯基取代物；(3)噻唑烷二酮类；这类激动剂大多是治疗糖尿病和肥胖的相关药物；(4)四苯乙炔-二氢肉桂酸[16]，与大部分苯基丙酸取代物激活剂能同时激活GPR120不同，这是一种GPR40的特异性激活剂，其应用前景很可能会超过前者；(5)二酰间苯三酚类[17]；(6)黄连素类[18]；(7) β-substituted 3-(4-aryloxyaryl)propanoic acids类；(8) 其他类小分子化合物。

4 结语

综上所述，尽管GPR40在FFAs 短期刺激胰岛细胞的胰岛素分泌调节中的作用已经确定，但GPR40在长期高浓度FFAs对胰岛细胞的脂毒性作用中仍有争议，需要进一步

的研究去证实。GPR40激动剂能否成为治疗糖尿病的一类新药，以及GPR40在胰岛β细胞内更为确切的信号传导通路等都需要进一步研究，这些研究将为临床糖尿病代谢综合征的诊断与治疗提供新的思路。

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