氨基糖苷类抗生素不良反应
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
四 、氨基糖苷类药物毒性的防治 1. 禁用或慎用人群 :因本类药物可通过血胎屏 障 ,对胎儿有耳毒性作用 ,所以孕妇慎用或不用 ;新 生儿 、早产儿 、老年人也应慎用或避免使用 ;此外 ,上 海对 1168 例聋哑儿童的调查结果表明 ,有 79. 1 %的 患者在 1～4 岁时用过氨基糖苷类抗生素 ,应引起重 视 ;有遗传缺陷的患者 (12s rRNA 位点 A →G 点突 变) ,禁用氨基糖苷类药物 。
1. 5～2. 0 8
5～10 1
<2
奈替米星
1. 5～2. 0 8
5～10
1
<4
卡那霉素 、阿米卡星 7. 5
32
20～40
4
<5
参 考 文 献
1 卢竞. 氨基糖甙类抗生素的不良反应及应用值得注意的问题. 儿 科药学杂志 ,2000 ,6 (3) :6 - 8.
2 宋玉梅 ,郎明非. 氨基糖甙类抗生素耳毒性的研究进展. 日本医学 介绍 ,1999 ,20 (5) :232 - 234.
5. 二重感染 :庆大霉素 、卡那霉素 、阿米卡星等 , 由于用药时间过长 , 可产生耐药性并可酿成二重 感染 。
6. 其他 :氨基糖苷类大剂量使用或静脉快速滴 注时 ,可引起呼吸肌麻痹 ,造成呼吸抑制或暂停 。此 外 ,有部分氨基糖苷类药物可引起肝损害 ,转氨酶升 高 ,表现为食欲下降 、恶心 、呕吐 ,少数还出现黄疸 , 一旦停药很快恢复正常 ;也可引起多发性周围神经 炎 ,但较少见 。
日 1 次给药所引起的副作用低于 1 日多次给药或持
续静脉给药 ,对肾皮质的药物蓄积量也最低 。但因
氨基糖苷类的毒性反应与机体的状态有关 ,所以伴
有肾功能不全 、老年病人或有其他严重全身疾病的
患者仍以多次给药为宜 。
4. 避免毒力协同作用 :有些氨基糖苷类药物单
独使用 ,其毒性并不大 ,但若同时与利尿剂 (呋塞米 、
(收稿日期 :2005205210)
整用药剂量 。监测药物浓度需注意给药后的峰浓度
(肌注或静脉用药后 0. 5 ～1. 0 h 的血药浓度) 和谷
浓度 (维持量给药前的血药浓度) ,这两种浓度是调
节维持用量的重要依据 (见表 2) 。同时注意听力监
测 、尿常规 、肾功能监测 ,一旦出现症状或监测指标
异常 ,立即停药 。神经毒性可予钙剂或新斯的明治
疗 ;肾损害一般在停药后可逆转 ;耳毒性一度被认为
内耳毛细胞受损后会造成永久性听力损伤 ,但随后
的研究发现 ,这种听力损伤在一定程度上是可以改
善和恢复的 。
表 2 几种氨基糖苷类抗生素的血药浓度监测指标
药 物
庆大霉素 、妥布 霉素 、西索米星
维持量 峰浓度 要求峰浓度 谷浓度 要求谷浓度
(mgΠkg) (mgΠL) (mgΠL) (mgΠL) (mgΠL)
表 1 氨基糖苷类抗生素的耳毒性比较 [1]
抗生素
耳蜗毒性
前庭毒性
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 丁胺卡那霉素 新霉素
+ + + +++ +++ +++
+++ +++ +++
+ 0 +
4. 过敏反应 :氨基糖苷类有时可引起皮疹 、药物 热 、荨麻疹 、血管神经性水肿 、粒细胞减少以及过敏 性休克 。其中链霉素过敏反应发生率较高 ,尤其是 过敏性休克的发生率高 ,虽较青霉素低 ,但病死率却 非常高 ,应予注意 。
作者单位 :215004 苏州大学附属第二医院呼吸科
物实验表明其在内耳外淋巴液中的浓度增高较血浓 度慢 ,当血药浓度迅速下降时 ,内耳外淋巴液中药物 浓度仍可缓慢增高 ,浓度高低与剂量成正比 ,半衰期 可为 10～12 h ,无尿时内耳外淋巴液中的浓度与半 衰期可明显增加 。内耳外淋巴液中药物的高浓度与 蓄积性是引起耳毒性的主要原因 。
2. 选择低毒性抗生素 :据报道 ,氨基糖苷类抗生
素耳毒性与该药分子结构中氨基数目有关 ,氨基数
目越多则毒性越大 ,如新霉素 、西索米星和奈替米
星 ,因其分子中分别有 6 、4 、3 个氨基 ,耳毒性依次由
大到 小[2] 。利 用 这 些 规 律 , 可 避 免 临 床 选 药 的 盲
目性 。
3. 给药方法的影响 : 有研究表明氨基糖苷类 1
三 、氨基糖苷类药物的不良反应 1. 神经肌肉阻滞 :各种氨基糖苷类抗生素均可 导致临床上出现神经肌肉麻痹 。这一现象虽少见 , 但是有潜在的危险性 。氨基糖苷类产生神经肌肉阻 滞的机制是由于药物抑制突触前的乙酰胆碱 (Ach) , 释放与阻断突触后 Ach 受体所致 。突触前的抑制作 用与氨基糖苷类能抑制该部位钙离子进入神经轴索 的突触前区参与 Ach 释放过程有关 。新霉素与妥布 霉素对突触前膜的作用比链霉素更强 。神经肌肉阻 滞作用的临床表现为口周和手足麻木 ,严重者伴头 晕 、头后部麻木 ,舌颤 ,甚至全身发抖 。大剂量氨基 糖苷类药物快速静注时 ,可发生眼睑下垂 、复视 、咀 嚼肌和四肢无力 、反射减退 ,严重者可导致肌肉麻痹 而危及生命 ,若同时应用肌松弛药 、全身麻醉药 ,或 在重症肌无力 、肾功能不全的患者尤易发生 。 2. 耳毒性 :各种氨基糖苷类药物均可发生 ,但不 同药物对第 Ⅷ对颅神经选择性损害部位有所不同 , 见表 1 。若主要影响耳蜗神经功能时 ,可出现耳胀 满感 、头晕 、耳鸣或暂时性听力障碍 ,特别是调频功 能减退 ,严重者可致耳聋 ;主要影响前庭功能时 ,可 出现平衡失调 、眩晕 、恶心 、呕吐 、眼球震颤 。但有时 二者功能损害兼有 。必须指出 ,耳毒性的许多自觉 症状并不明显 ,但经仪器检测显示有前庭功能或听 力损害的“亚临床耳毒性反应”的发生率则为 10 % ～20 % ,最先影响为高频听力 ,随后逐渐波及低频部 分 。本类药物可通过血胎屏障 ,可造成胎儿第 Ⅷ对 颅神经损害 ,造成先天性耳功能障碍 。 3. 肾毒性 :患者应用氨基糖苷类药物数天之后 有 6 %～26 %发生可逆性轻度肾损害 。此类药物主 要经肾排泄并在肾 (尤其是皮质部) 蓄积 ,为血浓度 的 10～50 倍 ,主要损害近曲小管上皮细胞 ,中等剂
医师进修杂志 2005 年 11 月第 28 卷第 11 期上半月版 J Postgrad Med ,November 2005 ,Vol . 28 ,No. 11A
氨基糖苷类抗生素不良反应
·3 ·
·专题辅导·
胡华成 刘丽诗
氨基糖苷类抗生素系指分子结构中含有 1 个氨 基醇环和 1 个或多个氨基糖分子 ,由配糖键相联接 的一类药物 。自 20 世纪 40 年代问世以来 ,这类抗 生素由于对多数需氧革兰阴性杆菌 、金黄色葡萄球 菌以及结核分支杆菌有较强的抗菌活性 ,价格便宜 , 故在肺部感染中一直占有较重要的地位 。但是 ,它 们存在剂量依赖性的毒性反应 ,近年来在临床应用 中受到一定的限制 。然而 ,对于一些严重感染及特 殊感染 (如结核病) ,氨基糖苷类药物仍是首选 。本 文重点介绍一下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其 防治 。
一 、氨基糖苷类药物的分类 氨基糖苷类药物按其来源可分为 : (1) 由链霉菌 属的培养滤液中提取者 :如链霉素 、新霉素 、卡那霉 素 、妥布霉素等 。(2) 由小单孢菌属的培养滤液中提 取者 :如庆大霉素 、西索米星等 。(3) 半合成抗生素 : 如阿米卡星 、奈替米星 (乙基西索米星) 等 。有研究 认为 ,它们对 30s 亚基的高亲和性最终导致了不可 逆的结合 ,从而造成读码错误 ,抑制细菌蛋白合成 ; 也有研究认为该类抗生素与核糖体的结合会加快其 细菌内的转运 ,从而导致膜完整性破裂 、通透性丧 失 ,最终死亡 。 二 、氨基糖苷类药物的体内代谢过程 氨基糖苷类药物是浓度依赖性杀菌剂 ,其治疗 剂量和毒性剂量较接近 ,与其体内代谢过程有一定 关系 。此类药物呈碱性 ,溶于水 ,胃肠道不吸收 ,肌 肉注射吸收迅速且完全 ,于 30～90 min 达峰浓度 。 严重感染患者常采用静脉内给药 ,其血药浓度高低 随治疗剂量而不同 ,一般静滴 20～30 min 后血浆浓 度与肌肉注射所达的血浓度相同 。氨基糖苷类与血 浆蛋白结合率很低 ,主要分布在细胞外液 ,因其极性 强 ,不易透过生物膜 ,故在人体组织的细胞内含量极 低 。但肾皮质部近端肾小管细胞由于特殊的转运机 制 ,氨基糖苷类药物浓度可以远远超过血浆或组织 间液的水平 。氨基糖苷类可进入内耳外淋巴液 ,动
·4 ·
医师进修杂志 2005 年 11 月第 28 卷第 11 期上半月版 J Postgrad Med ,November 2005 ,Vol . 28 ,No. 11A
量使近曲小管上皮细胞肿胀 ,大剂量时产生急性坏 死 ;易引起间质性肾炎 ,但不影响肾小球 。其机制为 药物被重吸收进入近曲小管上皮细胞 ,由细胞膜的 吞饮作用进入细胞质的空泡 ,并与溶酶体融合 ,在溶 酶体内形成髓样小体 ,溶酶体肿胀破裂后 ,药物再进 入其他细胞器 ,最后导致细胞死亡 。临床化验可见 蛋白尿 、管形尿 、尿中红细胞 、肾小球滤过减少 ,严重 者可发生氮质血症及无尿等 。以上表现多为可逆性 变化 ,一旦停药可渐恢复 。不同品种药物的肾毒性 与其在皮质中的蓄积量成正比 ,庆大霉素 、卡那霉 素 、阿米卡星 、奈替米星均相似 ,妥布霉素较低 。近 期用过氨基糖苷类者 、年老 、严重水与电解质失衡 、 剂量过高以及与其他肾毒性药物如呋塞米 、多黏菌 素 、两性霉素 B 等合用时容易发生肾功能损害 。
布美他尼) 联用时 ,毒性大大增强 ,可产生广泛而不
可逆的内耳感觉细胞的严重丧失 。同时还应注意避
免与其他耳毒性 、肾毒性药物配伍 ,以免发生相乘作
用 。在水 、电解质严重紊乱的情况下 ,也应慎用 ,以
免加重肾损害 。
பைடு நூலகம்
5. 血药浓度监测 : 应用氨基糖苷类药物超过 7
d ,毒性反应的危险性增加 ,需在血药浓度监测下调
1. 5～2. 0 8
5～10 1
<2
奈替米星
1. 5～2. 0 8
5～10
1
<4
卡那霉素 、阿米卡星 7. 5
32
20～40
4
<5
参 考 文 献
1 卢竞. 氨基糖甙类抗生素的不良反应及应用值得注意的问题. 儿 科药学杂志 ,2000 ,6 (3) :6 - 8.
2 宋玉梅 ,郎明非. 氨基糖甙类抗生素耳毒性的研究进展. 日本医学 介绍 ,1999 ,20 (5) :232 - 234.
5. 二重感染 :庆大霉素 、卡那霉素 、阿米卡星等 , 由于用药时间过长 , 可产生耐药性并可酿成二重 感染 。
6. 其他 :氨基糖苷类大剂量使用或静脉快速滴 注时 ,可引起呼吸肌麻痹 ,造成呼吸抑制或暂停 。此 外 ,有部分氨基糖苷类药物可引起肝损害 ,转氨酶升 高 ,表现为食欲下降 、恶心 、呕吐 ,少数还出现黄疸 , 一旦停药很快恢复正常 ;也可引起多发性周围神经 炎 ,但较少见 。
日 1 次给药所引起的副作用低于 1 日多次给药或持
续静脉给药 ,对肾皮质的药物蓄积量也最低 。但因
氨基糖苷类的毒性反应与机体的状态有关 ,所以伴
有肾功能不全 、老年病人或有其他严重全身疾病的
患者仍以多次给药为宜 。
4. 避免毒力协同作用 :有些氨基糖苷类药物单
独使用 ,其毒性并不大 ,但若同时与利尿剂 (呋塞米 、
(收稿日期 :2005205210)
整用药剂量 。监测药物浓度需注意给药后的峰浓度
(肌注或静脉用药后 0. 5 ～1. 0 h 的血药浓度) 和谷
浓度 (维持量给药前的血药浓度) ,这两种浓度是调
节维持用量的重要依据 (见表 2) 。同时注意听力监
测 、尿常规 、肾功能监测 ,一旦出现症状或监测指标
异常 ,立即停药 。神经毒性可予钙剂或新斯的明治
疗 ;肾损害一般在停药后可逆转 ;耳毒性一度被认为
内耳毛细胞受损后会造成永久性听力损伤 ,但随后
的研究发现 ,这种听力损伤在一定程度上是可以改
善和恢复的 。
表 2 几种氨基糖苷类抗生素的血药浓度监测指标
药 物
庆大霉素 、妥布 霉素 、西索米星
维持量 峰浓度 要求峰浓度 谷浓度 要求谷浓度
(mgΠkg) (mgΠL) (mgΠL) (mgΠL) (mgΠL)
表 1 氨基糖苷类抗生素的耳毒性比较 [1]
抗生素
耳蜗毒性
前庭毒性
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 妥布霉素 丁胺卡那霉素 新霉素
+ + + +++ +++ +++
+++ +++ +++
+ 0 +
4. 过敏反应 :氨基糖苷类有时可引起皮疹 、药物 热 、荨麻疹 、血管神经性水肿 、粒细胞减少以及过敏 性休克 。其中链霉素过敏反应发生率较高 ,尤其是 过敏性休克的发生率高 ,虽较青霉素低 ,但病死率却 非常高 ,应予注意 。
作者单位 :215004 苏州大学附属第二医院呼吸科
物实验表明其在内耳外淋巴液中的浓度增高较血浓 度慢 ,当血药浓度迅速下降时 ,内耳外淋巴液中药物 浓度仍可缓慢增高 ,浓度高低与剂量成正比 ,半衰期 可为 10～12 h ,无尿时内耳外淋巴液中的浓度与半 衰期可明显增加 。内耳外淋巴液中药物的高浓度与 蓄积性是引起耳毒性的主要原因 。
2. 选择低毒性抗生素 :据报道 ,氨基糖苷类抗生
素耳毒性与该药分子结构中氨基数目有关 ,氨基数
目越多则毒性越大 ,如新霉素 、西索米星和奈替米
星 ,因其分子中分别有 6 、4 、3 个氨基 ,耳毒性依次由
大到 小[2] 。利 用 这 些 规 律 , 可 避 免 临 床 选 药 的 盲
目性 。
3. 给药方法的影响 : 有研究表明氨基糖苷类 1
三 、氨基糖苷类药物的不良反应 1. 神经肌肉阻滞 :各种氨基糖苷类抗生素均可 导致临床上出现神经肌肉麻痹 。这一现象虽少见 , 但是有潜在的危险性 。氨基糖苷类产生神经肌肉阻 滞的机制是由于药物抑制突触前的乙酰胆碱 (Ach) , 释放与阻断突触后 Ach 受体所致 。突触前的抑制作 用与氨基糖苷类能抑制该部位钙离子进入神经轴索 的突触前区参与 Ach 释放过程有关 。新霉素与妥布 霉素对突触前膜的作用比链霉素更强 。神经肌肉阻 滞作用的临床表现为口周和手足麻木 ,严重者伴头 晕 、头后部麻木 ,舌颤 ,甚至全身发抖 。大剂量氨基 糖苷类药物快速静注时 ,可发生眼睑下垂 、复视 、咀 嚼肌和四肢无力 、反射减退 ,严重者可导致肌肉麻痹 而危及生命 ,若同时应用肌松弛药 、全身麻醉药 ,或 在重症肌无力 、肾功能不全的患者尤易发生 。 2. 耳毒性 :各种氨基糖苷类药物均可发生 ,但不 同药物对第 Ⅷ对颅神经选择性损害部位有所不同 , 见表 1 。若主要影响耳蜗神经功能时 ,可出现耳胀 满感 、头晕 、耳鸣或暂时性听力障碍 ,特别是调频功 能减退 ,严重者可致耳聋 ;主要影响前庭功能时 ,可 出现平衡失调 、眩晕 、恶心 、呕吐 、眼球震颤 。但有时 二者功能损害兼有 。必须指出 ,耳毒性的许多自觉 症状并不明显 ,但经仪器检测显示有前庭功能或听 力损害的“亚临床耳毒性反应”的发生率则为 10 % ～20 % ,最先影响为高频听力 ,随后逐渐波及低频部 分 。本类药物可通过血胎屏障 ,可造成胎儿第 Ⅷ对 颅神经损害 ,造成先天性耳功能障碍 。 3. 肾毒性 :患者应用氨基糖苷类药物数天之后 有 6 %～26 %发生可逆性轻度肾损害 。此类药物主 要经肾排泄并在肾 (尤其是皮质部) 蓄积 ,为血浓度 的 10～50 倍 ,主要损害近曲小管上皮细胞 ,中等剂
医师进修杂志 2005 年 11 月第 28 卷第 11 期上半月版 J Postgrad Med ,November 2005 ,Vol . 28 ,No. 11A
氨基糖苷类抗生素不良反应
·3 ·
·专题辅导·
胡华成 刘丽诗
氨基糖苷类抗生素系指分子结构中含有 1 个氨 基醇环和 1 个或多个氨基糖分子 ,由配糖键相联接 的一类药物 。自 20 世纪 40 年代问世以来 ,这类抗 生素由于对多数需氧革兰阴性杆菌 、金黄色葡萄球 菌以及结核分支杆菌有较强的抗菌活性 ,价格便宜 , 故在肺部感染中一直占有较重要的地位 。但是 ,它 们存在剂量依赖性的毒性反应 ,近年来在临床应用 中受到一定的限制 。然而 ,对于一些严重感染及特 殊感染 (如结核病) ,氨基糖苷类药物仍是首选 。本 文重点介绍一下氨基糖苷类抗生素的不良反应及其 防治 。
一 、氨基糖苷类药物的分类 氨基糖苷类药物按其来源可分为 : (1) 由链霉菌 属的培养滤液中提取者 :如链霉素 、新霉素 、卡那霉 素 、妥布霉素等 。(2) 由小单孢菌属的培养滤液中提 取者 :如庆大霉素 、西索米星等 。(3) 半合成抗生素 : 如阿米卡星 、奈替米星 (乙基西索米星) 等 。有研究 认为 ,它们对 30s 亚基的高亲和性最终导致了不可 逆的结合 ,从而造成读码错误 ,抑制细菌蛋白合成 ; 也有研究认为该类抗生素与核糖体的结合会加快其 细菌内的转运 ,从而导致膜完整性破裂 、通透性丧 失 ,最终死亡 。 二 、氨基糖苷类药物的体内代谢过程 氨基糖苷类药物是浓度依赖性杀菌剂 ,其治疗 剂量和毒性剂量较接近 ,与其体内代谢过程有一定 关系 。此类药物呈碱性 ,溶于水 ,胃肠道不吸收 ,肌 肉注射吸收迅速且完全 ,于 30～90 min 达峰浓度 。 严重感染患者常采用静脉内给药 ,其血药浓度高低 随治疗剂量而不同 ,一般静滴 20～30 min 后血浆浓 度与肌肉注射所达的血浓度相同 。氨基糖苷类与血 浆蛋白结合率很低 ,主要分布在细胞外液 ,因其极性 强 ,不易透过生物膜 ,故在人体组织的细胞内含量极 低 。但肾皮质部近端肾小管细胞由于特殊的转运机 制 ,氨基糖苷类药物浓度可以远远超过血浆或组织 间液的水平 。氨基糖苷类可进入内耳外淋巴液 ,动
·4 ·
医师进修杂志 2005 年 11 月第 28 卷第 11 期上半月版 J Postgrad Med ,November 2005 ,Vol . 28 ,No. 11A
量使近曲小管上皮细胞肿胀 ,大剂量时产生急性坏 死 ;易引起间质性肾炎 ,但不影响肾小球 。其机制为 药物被重吸收进入近曲小管上皮细胞 ,由细胞膜的 吞饮作用进入细胞质的空泡 ,并与溶酶体融合 ,在溶 酶体内形成髓样小体 ,溶酶体肿胀破裂后 ,药物再进 入其他细胞器 ,最后导致细胞死亡 。临床化验可见 蛋白尿 、管形尿 、尿中红细胞 、肾小球滤过减少 ,严重 者可发生氮质血症及无尿等 。以上表现多为可逆性 变化 ,一旦停药可渐恢复 。不同品种药物的肾毒性 与其在皮质中的蓄积量成正比 ,庆大霉素 、卡那霉 素 、阿米卡星 、奈替米星均相似 ,妥布霉素较低 。近 期用过氨基糖苷类者 、年老 、严重水与电解质失衡 、 剂量过高以及与其他肾毒性药物如呋塞米 、多黏菌 素 、两性霉素 B 等合用时容易发生肾功能损害 。
布美他尼) 联用时 ,毒性大大增强 ,可产生广泛而不
可逆的内耳感觉细胞的严重丧失 。同时还应注意避
免与其他耳毒性 、肾毒性药物配伍 ,以免发生相乘作
用 。在水 、电解质严重紊乱的情况下 ,也应慎用 ,以
免加重肾损害 。
பைடு நூலகம்
5. 血药浓度监测 : 应用氨基糖苷类药物超过 7
d ,毒性反应的危险性增加 ,需在血药浓度监测下调