化疗肝损伤PPT课件
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11
主要内容
1 药物性肝损伤概况
2 化疗药物肝损伤的相关因素
3 化疗药物的肝损伤
12
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用
影
基础肝病
响
肝 脏
药 物
年龄
药
代
毒
物
谢
性
性别
代
功
增
谢
能
加
基因多态性
13
药物代谢相关因素之----药物相互作用
➢ 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热
7
药物性肝损伤
➢ 药物引起肝损伤的可能机制 —药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代 谢异常（代谢特异质肝损害）
➢ 药物性肝损伤的病理 —肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
8
肝脂肪变性
9
肝窦阻塞综合征
10
1687起药物性肝病的药品分类
➢ 表阿霉素 • 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降
➢ 5氟尿嘧啶 • 女性用药毒性增加
20
药物代谢相关因素之----基因多态性
➢ 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 ➢ 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 ➢ 美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受
17
HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义
药物
• 顺铂 • 阿霉素 • 紫杉醇 • 多西紫杉醇 • 长春新碱 • 长春瑞滨 • 伊立替康 • 足叶乙甙 • 阿糖胞苷 • 克拉红霉素 • 异环磷酰胺 • 环磷酰胺 •小分子络氨酸 激酶抑制剂
…….
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度超出
• 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性，
酒精、自身免疫、病毒
16
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
➢ 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
➢ 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)， HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml • 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
➢ 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不 同ຫໍສະໝຸດ Baidu度的肝功能异常
23
与肝损伤相关的化疗药物（1 ）
烷化剂 • CTX • 亚硝脲类 • DTIC • 替莫唑胺
抗代谢类 • MTX • 氟尿嘧啶及衍生物 • Ara-c • GEM
24
与肝损伤相关的化疗药物（2）
蒽环类 • ADM • EPI • THP • DRN
➢ 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 • 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 • 二者合用导致化疗药物毒性增加
协同、抑制
14
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4 • 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 • 阿糖胞甘3A4 • 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 • 阿霉素2D6，3A4 • 足叶乙甙1A2，2E1，3A4，
3A5 • 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，
2C9，2C18，2C19，3A4，3A5
• 依立替康3A4，3A5 • 紫杉醇2C8，3A4，3A5 • 拓扑替康3A4 • 替尼泊苷3A4 • 长春碱3A4 • 长春新碱3A4 • 长春瑞宾3A4
15
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
➢原发性肝病对化疗药物的影响
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
常规剂量药物发生的急性肝损伤
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164
21
主要内容
1 药物性肝损伤概况
2 化疗药物肝损伤的相关因素
3 化疗药物的肝损伤
22
化疗药物相关肝损伤
➢ 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的 直接毒性和过敏反应
影响肿瘤治疗及预后
5
主要内容
1 药物性肝损伤概况
2 化疗药物肝损伤的相关因素 3 化疗药物的肝损伤
6
药物性肝损伤
➢ 药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害 （drug-induced liver injury， DILI）
➢ 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的 主要原因
安全范围
抑制
感染HBV
毒性 增加
18
药物代谢相关因素之----年龄
➢ 小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
➢ 5-氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素
➢ 柔红霉素 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加
19
药物代谢相关因素之----性别
➢ 蒽环类药物 • 主要在肝脏代谢 • 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性<男性 • 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
肿瘤化疗相关肝损伤
1
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗
化疗
分子靶向 治疗
2
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
手术
肝功能不全
其它
放疗
药物
3
肿瘤化疗常见的不良反应
肝肾损伤
黏膜炎
胃肠道反应
指甲变形
骨髓抑制 心肺毒性
听力衰退
脱发
化疗的 不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
皮疹
色素沉着
其他
4
肿瘤治疗肝损伤
主要内容
1 药物性肝损伤概况
2 化疗药物肝损伤的相关因素
3 化疗药物的肝损伤
12
化疗药物肝损伤的相关因素
药物相互作用
影
基础肝病
响
肝 脏
药 物
年龄
药
代
毒
物
谢
性
性别
代
功
增
谢
能
加
基因多态性
13
药物代谢相关因素之----药物相互作用
➢ 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 • 联合化疗 • 支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热
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药物性肝损伤
➢ 药物引起肝损伤的可能机制 —药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用
—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代 谢异常（代谢特异质肝损害）
➢ 药物性肝损伤的病理 —肝细胞变性、坏死 —肝内胆汁淤积 —纤维化 —肝血管病变
8
肝脂肪变性
9
肝窦阻塞综合征
10
1687起药物性肝病的药品分类
➢ 表阿霉素 • 女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降
➢ 5氟尿嘧啶 • 女性用药毒性增加
20
药物代谢相关因素之----基因多态性
➢ 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加 ➢ 尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 ➢ 美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受
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HBV感染对CYP450 3A4酶活性影响 的临床意义
药物
• 顺铂 • 阿霉素 • 紫杉醇 • 多西紫杉醇 • 长春新碱 • 长春瑞滨 • 伊立替康 • 足叶乙甙 • 阿糖胞苷 • 克拉红霉素 • 异环磷酰胺 • 环磷酰胺 •小分子络氨酸 激酶抑制剂
…….
肝脏 细胞色素 P450-3A4
药物代谢缓慢 药物浓度超出
• 药物吸收、分布、代谢、排泄均异常 • 中晚期肝病患者功能肝细胞减少 • 重型肝炎患者肝细胞所剩无几 • 致肝病因子影响药酶活性，
酒精、自身免疫、病毒
16
药物代谢相关因素之----基础肝病(2)
➢ 病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素
➢ 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 • 肿瘤合并乙肝占10%以上 • 合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65% • 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)， HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml • 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性 肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
➢ 多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不 同ຫໍສະໝຸດ Baidu度的肝功能异常
23
与肝损伤相关的化疗药物（1 ）
烷化剂 • CTX • 亚硝脲类 • DTIC • 替莫唑胺
抗代谢类 • MTX • 氟尿嘧啶及衍生物 • Ara-c • GEM
24
与肝损伤相关的化疗药物（2）
蒽环类 • ADM • EPI • THP • DRN
➢ 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加 • CYP450 3A4与多种化疗代谢相关 • 多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP450 3A4抑制剂 • 二者合用导致化疗药物毒性增加
协同、抑制
14
化疗药物代谢涉及的P450亚型
• 顺铂2E1 ， 3A4 • 环鳞酰胺2B6， 2C9 ，3A4 • 阿糖胞甘3A4 • 多西紫杉醇1B1，3A4，3A5 • 阿霉素2D6，3A4 • 足叶乙甙1A2，2E1，3A4，
3A5 • 异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，
2C9，2C18，2C19，3A4，3A5
• 依立替康3A4，3A5 • 紫杉醇2C8，3A4，3A5 • 拓扑替康3A4 • 替尼泊苷3A4 • 长春碱3A4 • 长春新碱3A4 • 长春瑞宾3A4
15
药物代谢相关因素之----基础肝病(1)
➢原发性肝病对化疗药物的影响
抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 抗凝药 抗癌剂
371(21.99%) 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 61(3.62%) 48(2.85%)
常规剂量药物发生的急性肝损伤
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164
21
主要内容
1 药物性肝损伤概况
2 化疗药物肝损伤的相关因素
3 化疗药物的肝损伤
22
化疗药物相关肝损伤
➢ 通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的 直接毒性和过敏反应
影响肿瘤治疗及预后
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主要内容
1 药物性肝损伤概况
2 化疗药物肝损伤的相关因素 3 化疗药物的肝损伤
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药物性肝损伤
➢ 药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害 （drug-induced liver injury， DILI）
➢ 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国 药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的 主要原因
安全范围
抑制
感染HBV
毒性 增加
18
药物代谢相关因素之----年龄
➢ 小儿血液病肝损害发生率高于成人 急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
➢ 5-氟尿嘧啶 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素
➢ 柔红霉素 动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加
19
药物代谢相关因素之----性别
➢ 蒽环类药物 • 主要在肝脏代谢 • 对阿霉素和表阿霉素的清除率 女性<男性 • 应用蒽环类后心脏毒性发生率 女性2倍于男性
神经科用药 维生素制剂 抗真菌剂 保健药 痛风用药 降血脂药 非治疗药 呼吸病用药 免疫抑制剂 泌尿生殖系用药 骨代谢改善药 其它
30(1.78%) 13(0.77%) 13(0.77%) 12(0.71%) 12(0.71%) 11(0.65%) 9(0.53%) 6(0.36%) 6(0.36%) 4(0.24%) 2(0.12%) 68(4.03%)
肿瘤化疗相关肝损伤
1
恶性肿瘤的主要治疗方法
手术
恶性肿瘤
其它
放疗
化疗
分子靶向 治疗
2
肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节
手术
肝功能不全
其它
放疗
药物
3
肿瘤化疗常见的不良反应
肝肾损伤
黏膜炎
胃肠道反应
指甲变形
骨髓抑制 心肺毒性
听力衰退
脱发
化疗的 不良反应
出血性膀胱炎 神经毒性
皮疹
色素沉着
其他
4
肿瘤治疗肝损伤