顺铂的耳毒性预防

小 结
顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，约40~80%接受顺铂治 疗的成年肿瘤患者和22~74%儿童肿瘤患者出现永久性听力损伤。对于耳毒性， 高累积剂量的顺铂和噪声暴露的历史已被确立为重要的危险因素。
顺铂耳毒性的致病机制尚不十分清楚，目前认为通过顺铂通过铜离子转运蛋 白转运机制、顺铂引起内耳ROS累积诱发细胞毒性及顺铂促进细胞炎症因 子释放。顺铂经静脉注射后，在大多数器官中数天或数周内即被清除，然而 在耳蜗组织中却会持续滞留数月甚至数年。
目前，约40~80%接受顺铂治 疗的成年肿瘤患者和22~74% 儿童肿瘤患者出现永久性听 力损伤。对于耳毒性，高累 积剂量的顺铂和噪声暴露的 历史已被确立为重要的危险 因素（BokimyER等， 1998）。
Karasawa T, Steyger P S. An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity.[J]. Toxicology Letters, 2015, 237(3):219. 於得红, 汪雪玲, 陈聿名,等. 顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用[J]. 中华耳科学杂志(英文版), 2018(2).
顺铂耳毒性预防相 关进展
目
录
一、背景
二、顺铂耳毒性表现及机制
三、顺铂耳毒性预防 四、小结
背景
01 顺铂属于细胞周期非特异性药。
02 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。
顺铂
主要作用于DNA链间及链内交链， 03 形成DDP~DNA复合物，干扰DNA复制， 或与核蛋白及胞浆蛋白结合。
顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一， 04 广泛用于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、 非小细胞肺癌等多种实体肿瘤。
参考文献
1、Karasawa T, Steyger P S. An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity.[J]. Toxicology Letters, 2015, 237(3):219. 2、於得红, 汪雪玲, 陈聿名,等. 顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用[J]. 中 华耳科学杂志(英文版), 2018(2). 3、廖英俊, 汤浩. 抗癌药顺铂耳毒性机制及防治方法的研究进展[J]. 生理科学进展, 2003, 34(3):266-269.
因此，在顺铂化疗后6小时给予硫代硫酸钠，可以降低顺铂引起的听力 损失发生率较低，而不危及总体或无事件生存期。
抗氧化药物局部应用预防顺铂耳毒性
硫代硫酸钠：可借助其巯基基团与顺铂形成复合物 使顺铂失活；或直接终止 ROS 活性；或保持抗氧化 物酶活性等方法拮抗顺铂耳毒性 N-乙酰半胱氨酸：通过多种途径抑制顺铂引起的耳毒 性，具备双重抗氧化活性，包括直接与顺铂形成复合 物或与胞质内顺铂水解复合物结合使其失活。同时， NAC 通过抑制 JNK, p38 MAPK 和 NF-k B 转录因子激 活提高细胞存活，激活 ERK 途径抑制细胞凋亡。
OCT2 是 OCT 家族（OCT1，OCT2，OCT3）中的一员，其 借助有机阳离子的电化学梯度也参与了对顺铂的转运，主要 表达于少数类型细胞如肾脏、耳蜗及神经细胞。
韩淼淼. 顺铂耳毒性的离体实验研究[D]. 上海交通大学, 2015.
顺铂耳毒性预防
A1AR激活的耳蜗保护作 用是通过激活抗氧化酶 （AOE）和/或通过抑制诱 导而减少耳蜗中的氧化应 激。
顺铂的耳毒性机制
顺铂耳毒性的致病机制尚不十分清楚，顺铂经静脉注射后，在大多数器官 中数天或数周内即被清除，然而在耳蜗组织中却会持续滞留数月甚至数年。
顺铂通过哺乳动物铜离子转运蛋白（CTR1）、有机阳离子转运 体（OTC1-3）或机械转换器通路（MET）介导进入耳蜗细胞胞质 形成水性复合物，引起DNA损伤和交叉结合，导致分子传感器共 济失调基因突变（ATM），诱发抑癌基因p53激活，进而提高 Bcl-2 相关X蛋白（Bax）表达，促使线粒体中细胞色素C释放， 最终导致capase3激活的凋亡。 顺铂引起内耳ROS累积诱发细胞毒性。顺铂通过激活NADPH 氧化酶，降低抗氧化物酶（SOD，GR，GST和GSH-Px）。 ROS升高导致细胞色素从线粒体中释放，导致细胞凋亡。普遍 认为耳蜗细胞抗氧化能力降低来自以下四个方面：1）顺铂与抗 氧化酶的巯基基团共价结合，从而使酶失活；2）SOD和 GSH.Px活化必需的铜、锡等金属辅助因子丢失；3）ROS的升 高需要消耗更多的抗氧化物酶；4）耳蜗内抗氧化物酶GSH.Px 和GR活化必需的辅助因子过度消耗，如GSH，NADPH等。 顺铂促进细胞炎症因子释放，包括TNF-α,IL-β，IL-6和NF-kB 释放入细胞质。促炎症因子和ROS 产生相关联，同时抑制IkB 降 解以保持NF-kB在胞质中处于失活状态。NF-kB一旦激活会被转运 至细胞核引发一系列细胞活动，包括促炎症因子的从头合成，促 凋亡因子caspase-3和9活化，提高诱导型一氧化氮合酶活化。
共101名儿童评估绝对听力阈值。在顺铂-硫 代硫酸钠组的55名儿童中，有18人（33％） 听力丧失≥1级，而顺铂组的46名中有29人 （63％）听力丧失。任何听力丧失与顺铂-硫 代硫酸钠治疗的相对风险为0.52（95％ CI,0.33-0.81，P = 0.002），这意味着加入 硫代硫酸钠可以使顺铂导致的听力损失发生 率降低48％。
LOREM
D-甲硫酸钠：过直接与顺铂形成复合物使其失活、保护内源 性抗氧化物酶活性发挥顺铂耳毒性保护作用。 由于硫代硫酸钠、N-乙酰半胱氨酸、D-甲硫酸钠均有拮抗顺铂的抗肿瘤 疗效，局部鼓室内给药可以达到预防顺铂耳毒性并不降低顺铂疗效。
於得红, 汪雪玲, 陈聿名,等. 顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用[J]. 中华耳科学杂志(英文版), 2018(2).
4、韩淼淼. 顺铂耳毒性的离体实验研究[D]. 上海交通大学, 2015.
5、Callejo A, Sedó Cabezón L, Doménech Juan I, et al. Cisplatin-Induced Ototoxicity: Effects, Mechanisms and Protection Strategies:[J]. Toxics, 2015, 3(3):268. 6、Sheth S, Mukherjea D, Rybak L P, et al. Mechanisms of Cisplatin-Induced Ototoxicity and Otoprotection.[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2017, 11:338. 7、Brock P R, Maibach R, Childs M, et al. Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(25).
於得红, 汪雪玲, 陈聿名,等. 顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用[J]. 中华耳科学杂志(英文版), 2018(2). 廖英俊, 汤浩. 抗癌药顺铂耳毒性机制及防治方法的研究进展[J]. 生理科学进展, 2003, 34(3):266-269.
顺铂通过哺乳动物铜离子转运蛋白转运机制
顺铂通过被动扩散和借助转运体两种途径 进入细胞。 顺铂通过铜转运蛋白家族（ CTR1 ）进入 细胞后与铜分子伴侣 ATOX1 结合后转运 至 ATP7A/ATP7B 并在胞浆内形成独立的 囊泡，这些囊泡可以与细胞表面相融合。 其它的铜分子伴侣如 COX17、CCS 尚未 见报道可以结合顺铂，但是在它们各自的 转运点细胞色素 C 氧化酶和超氧化物歧化 酶均可以检测到顺铂。 顺铂也可通过 OCT2 或可能通过TRPV1 进入细胞。 近期报道顺铂可以通过 MRP2 出胞，但 MRP2 未见到在耳蜗报道。
顺铂耳毒性表现及发生率
顺铂耳毒性表现
顺铂耳毒性主要表现为耳鸣、 耳聋，听力损失多4000~8000Hz 的高频区，随单次给药剂量及 总药量的增加，听力损失逐渐 向低频区发展，严重的可涉及 语言频率。动物实验发现，顺 铂耳毒性的病理表现与氨基甙 类抗生素相似，主要损伤耳蜗， 也可累及前庭。
顺铂耳毒性发生率
每日口服 EGCG保护顺 铂引起的ABR 阈值位移在所 有测试频率。 与载体和顺铂 相比，P＜0.05 与对照组相比 差异有统计学 意义（P＝0.05） （n＝4）。
上表为顺铂耳毒性的靶向机制药物，但研究仍处于实验动物阶 Leabharlann Baidu，还需要在人类临床试验中加以验证。
从2007到2014，共有116名儿童参加了12个 国家的52个中心。共有113名儿童接受随机 化，4名儿童被认为是不合格的，所以意向 治疗的人口包括109名儿童。总共有101名 儿童可以评估主要终点。
EGCG，已 知的STAT1 抑制剂，已 被证明能预 防顺铂引起 的听力损失。
Callejo A, Sedó Cabezón L, Doménech Juan I, et al. Cisplatin-Induced Ototoxicity: Effects, Mechanisms and Protection Strategies:[J]. Toxics, 2015, 3(3):268. Sheth S, Mukherjea D, Rybak L P, et al. Mechanisms of Cisplatin-Induced Ototoxicity and Otoprotection.[J]. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2017, 11:338.
患者的中位随访时间为52个月。3年的总生存率和无事件生存率与先前 报道的数据相似。顺铂硫代硫酸钠组患儿的3年生存率为98%（95% CI， 88～100），顺铂组为92%（95% CI，81～97）。3年无事件生存率分 别为82%（95% CI，69～90）和79%（95% CI，65～88）。
共报告严重不良事件68例， 严重不良反应16例。一个意 外的严重不良反应报告为硫 代硫酸钠输注期间发生了代 谢性酸中毒。硫代硫酸钠输 注停止，患儿恢复，并没有 进一步的硫代硫酸钠给药在 随后的周期，52个月还活着， 但4级听力损失已经发生。 在16个严重的不良反应中， 8个被认为可能的、很可能 的或绝对与硫代硫酸钠有关 的，包括两个儿童的3级感 染、两个儿童发生了3级中 性粒细胞减少症、一个孩子 发生3级贫血导致输血和肿 瘤进展。在一个孩子发生2 级恶心和呕吐后拒绝进一步 治疗。
目前预防顺铂耳毒性的措施：防止活性氧的产生；中和毒性产物，可用自 由基消除剂或用病毒载体进行基因治疗增加抗氧化酶和谷胱甘肽在耳蜗的 表达；抑制凋亡途径等。有针对顺铂耳毒性的靶向机制药物研究，但仍处 于实验动物阶段，还需要在人类临床试验中加以验证。
临床前研究和Ⅰ~Ⅱ期试验表明，硫代硫酸钠有潜在的耳保护作用，在顺铂后 4~8小时内给予硫代硫酸钠时可发挥最大功效。药代动力学数据和进一步分析 表明，在顺铂后6小时是一个安全的时机，延迟服用硫代硫酸钠可以避免肿瘤 保护作用。在Ⅲ期SIOPEL 6试验表明，硫代硫酸钠可以降低顺铂引起的听力 损失发生率较低，而不危及总体或无事件生存期。