药物成盐和结晶工艺研发基础

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近十年API成盐中15种最常用碱的百分比分布
钠盐 (54 %) 钙盐(10 %) 钾盐 (6 %) 镁盐(5 %) 赖氨酸盐(2 %) 氨基丁三醇盐 (1%)
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新药研发中成盐和最终晶型的选择


第一阶段：结晶筛选评估


第二阶段：毒性试验（Toxicity Study） 第三阶段：最终结晶选择
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API成盐过程中常用的碱 (如果是酸性的APIs)
K salts (KOH, K2CO3) Na salts (NaOH, Na2CO3) Ca salts [CaCl2, Ca(OAc)2] Mg salts (MgCl2) Tromethamines (氨基丁三醇) salts 2-aminoethanol (氨基乙醇) salts Lysine salts (赖氨酸) Arginine salts (精氨酸)

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原料药在结晶时应注意的问题




根据溶解度选择好的溶剂，可以降低杂质 提高纯度并能提高产品的一次性收率 良好的驱动力可以控制晶体在溶剂中析出 的速度和形态，有助于形成良好的晶型 适当的搅拌能使晶体生长良好，要在大生 产过程中不断摸索总结 洗涤和打浆可以将产品表面的杂质去除， 也可以带走部分结晶溶剂。不同的物料要 选择不同的溶剂 (Screening)
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成盐结晶过程基本程序
1.试剂溶解,反应成盐 (均相变非均相, 一般水/醇为溶剂,加热) 2.冷却(Cooling) 3.反溶剂的加入 (Anti-solvent) 4.蒸馏浓缩 5. pH值的改变 6.成盐及分离 (Salting out) 7. API精制-晶体(晶种)
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以组合的方法是药物在不同的结晶条件（溶剂组成、过饱和度 和结晶方法等）下产生尽可能多的固体形式 药物稳定性 生物利用度 工艺可开发性：重现性、稳定性、晶型颗粒度、杂质分布 通常选择热力学最稳定的晶型 如果最稳定的晶型生物利用度不够，或者工艺上不太好开发， 则可以选择一个亚稳态的晶型 制剂的生产控制、稳定性、质量
Pharmaceutical Process R&D Basics (IV) Pharmaceutical Salts & Final Forms
药物成盐和结晶工艺研发基础
张霁博士 药物研发首席科学官 广东东阳光药业有限公司 药物研究院 2012-2-28
1
无盐不成药, 成盐往往是 end game of API
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结晶方式的分类


蒸发/蒸馏结晶:除去一定量溶剂 冷却结晶（常用）
使溶液冷却降温，成为过饱和溶液 适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质 快速结晶，是反应结晶、盐析结晶（包括溶析） 沉淀结晶的过饱和度往往是通过液流混合产生的，如加入 第三组分包括沉淀剂、稀释剂、反应剂等改变溶液的组成 从而产生过饱和度


结晶（Crystallization）
从液相或气相生成形状一定、分子（或原子、离子） 有规则排列的晶体现象 结晶是每一个从事有机合成的科技人员必须掌握的一 门基本技能 结晶是一门科学，是一种艺术，也是一种实践



结晶技术广泛应用于制药，在原料药的生 产过程中一般都要利用结晶技术
医药品种的85%，抗生素品种的95%是结晶产品 其生产的最后一步关键操作是成盐和结晶操作
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沉淀结晶

结晶：溶剂系统的选择


低毒性 安全、环保 经济、易得 沸点不宜太高，也不宜太低，易挥发除去 溶残 不与结晶体发生反应（化学反应或形成溶 剂化物）
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应避免使用的溶剂
溶剂 (i-Pr)2O 己烷 苯 1,2-Dimethoxyethane Ethylene glycol 1,4-Dioxane ClCH2CH2Cl 氯仿 Et2O 副作用 易燃、低bp 过氧化反应 放静电、神经毒性 毒性 诱变、环境污染 疑致癌物 致畸 毒性 疑致癌物
24 24
结晶操作及工艺


分批结晶
结晶器的清洁 加料到结晶器中 产生过饱和度 成核与晶体生长 晶体的排除

特点： 较好的使用劳动力 设备寿命长 多变的生产能力 晶体粒度及分布可控 较好的冷却与加热装置 产品稳定并使损耗减少到最小 方式： 细晶消除 产品粒度分级排料 清母液溢流
25 25
CONBu2 96%(three steps)
ABT-546
CONBu2
7
手性拆分API实例-Voriconazole 伏立康唑-Pfizer 抗真菌药物
Racemic Pair
1(S)-10-Camphorsulfonic acid
8
含氨基酸等两性分子API (离子对)实例
Gabapentin (加巴喷丁) Pfizer 1993



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结晶简介和特点


结晶是一种历史悠久的分离和纯化技术。 制药工艺离不开成盐结晶过程。 特点：
选择性高：只有同类分子或离子才能排列成晶体 纯度高：通过结晶，溶液中大部分的杂质会留在 母液中，再通过过滤、洗涤，可以得到高纯度的 晶体 设备简单，操作方便 影响因素众多
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结晶（Crystallization）
5%
O N OMe O EtO2C NO2 O O
Conversion:>98% Selectivity: >90% ee
OMe O steps EtO2C N H * 1/2 (D)-tartaric acid OMe O EtO2C N O NaOH THF/H2O/EtOH
>99% step 3 step 1
3. EtOAc
F
H2NHN
F
3
HOAc O O Br O Br OH Br Br N N
4 Isolated
F
F
H2NHN .HCl
F
6 5
4. HCl salt
Yield: 43% (3 steps)
Yield: 88% Purity:>97%
Scheme 1 . The original approach to dibromopyridazinone 6. Zhang, J. Morton, H. E.; Ji, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8733-8735 Multikilogram synthesis of ABT-963, See Organic Process Research & Development, 2006, 10, 512-517
3
Donepepzil (Aricept) 多奈哌齐 Eisai/Pfizer 1996
一个著名的例子是雅培（Abbott laboratories）开发的HIV蛋白 酯酶抑制剂利托那韦（Ritonavir） 利托那韦于1996年上市 在上市18个月后发现 在生产过程中，利托那韦沉淀形成一种新的晶型（晶型Ⅱ ） 晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ⅰ差，热力学上更稳定，因而影 响制剂的溶出速率和生物利用度 致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场，直到晶型的问题得 到解决 直接经济损失2.5亿美元 另外几百万美元损失在重新开发中 原设备无法使用, 重新建造生产线! 不同的晶型之间的转换 在固态发生转换（Conversion in solid stage） 当晶体在粉碎过程中，由于受热、溶残等诸因素，造成部分晶 形之间的转换，尤其是对熔点低的晶体。
3
6
通过成盐: 油状液体可变为固体
Screening: 1. Effect of solvent 2. Effect of Lewis Acid 3. Effect of chiral ligands 4. Effect of Base 5. Effect of MS-4A
O O O OEt + O OMe chiral ligand Mg(OTf)2 NMM NO2 O N
OH COOH HOOC
Sunitinib (Sutent) 苏尼替尼 Pfizer 2006
Pazopanib (Votrient) 帕唑帕尼) GSK 2010
HCl
2
无盐不成药, 成盐往往是 end game of API
H3PO4 H2O
Sitagliptin (Januvia) 西他列汀) Merck 2006 HCl
连续结晶
优点：生产出指定纯度、粒度分布 及晶型的产品 缺点：成本高，操作和产品质量稳 定性差
4
为什么要成盐及成盐(API)的好处
Where salt or solid were generated? A: 手性拆分 B: 通过成盐(-NH, -NH2, -COOK, -COONa)油状液体可变为固体 C: 含氨基酸等两性分子 (离子对) D: 中间体的分离纯化 1: Improving Solubility (改善溶解度) 2: Improving Stability (改善稳定性) 3: Improving Separation/Purification (改善分离和纯化) 4: Improving Bioavailability (提高生物利用度) 5: Protection of Intellectual Property (知识产权的保护) Salts Forms as New Products of Already Approved Molecules
冷却结晶法：晶种的加入 (0.5% to 5%)
晶体形成的基本工艺
在结晶法中，通过加入晶种，形成晶核，加快或促进与 之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长

加入反溶剂(anti-solvent)结晶法：晶种的加 入
在结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种，形成晶核， 加快或促进与之晶型或立体构型的相同的对映异构体结晶 的生长
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数十种API成盐制备的己知工艺程序 1.Preparation of Salts of Basic APIs-用酸 2.Preparation of Salts of Acidic APIs-用碱
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近十年API成盐中20种最常用酸的百分比分布
氢氯酸盐 (48.3%) 树酯酸盐 (1.3%) 氢溴酸盐 (5.9%) 硝酸盐(1.0%) 硫酸盐(5.9%) 乳酸盐(0.9%) 酒石酸盐(3.6%) 马来酸盐 (顺丁烯二酸盐) (3.6%) 甲磺酸盐 (3.2%) 磷酸盐 (2.6%) 柠檬酸盐 (2.5%) 醋酸盐 (2.5%) 氢碘酸盐 (1.4%)
2 5
简化中间体的分离纯化
F O O HO O S O ABT-963 N N F O HO X O N N F F O X X N N F F
1
(X=Cl) and (X=Br)
2a or 2b
2a (X=Cl) and 2b (X=Br)
F
HCl NaNO2
F
源自文库
1. SnCl2
H2N
F
2. NaOH
Pregabalin (普瑞巴林) Pfizer 2004
9
API Final Form, Salt and Crystal
无盐不成药, 成盐往往是 end game of API
Number of API Salts with counter-ion (API盐中的抗衡离子) (Percentage) Total (总数) 820 Acidic (负离子) 612 (74.6%) 46 9 Basic (阳离子) 208 (25.4%) 12 21
OMe O EtOOC O N H OMe O HO2C N O NaHCO3 THF/H2O
> 99% step 2
Br
CONBu2
O K2CO3 THF/H2O
>99%
Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10215 Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097
10
Inorganic acid or base (涉及的无机酸碱) Total
Organic acid or base (涉及的有机酸碱)
9
55
API成盐过程中常见的负离子(对应酸)
HCl HBr H2SO4 HOAc H3PO4 HI HCl from TMSCl/MeOH HNO3 Oxalic Acid (草酸) Tartaric Acid (酒石酸) TsOH(对甲苯磺酸) MsOH (甲磺酸)