药物成盐和结晶工艺研发基础

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近十年API成盐中15种最常用碱的百分比分布
钠盐 (54 %) 钙盐(10 %) 钾盐 (6 %) 镁盐(5 %) 赖氨酸盐(2 %) 氨基丁三醇盐 (1%)
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新药研发中成盐和最终晶型的选择


第一阶段:结晶筛选评估


第二阶段:毒性试验(Toxicity Study) 第三阶段:最终结晶选择
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API成盐过程中常用的碱 (如果是酸性的APIs)
K salts (KOH, K2CO3) Na salts (NaOH, Na2CO3) Ca salts [CaCl2, Ca(OAc)2] Mg salts (MgCl2) Tromethamines (氨基丁三醇) salts 2-aminoethanol (氨基乙醇) salts Lysine salts (赖氨酸) Arginine salts (精氨酸)

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原料药在结晶时应注意的问题




根据溶解度选择好的溶剂,可以降低杂质 提高纯度并能提高产品的一次性收率 良好的驱动力可以控制晶体在溶剂中析出 的速度和形态,有助于形成良好的晶型 适当的搅拌能使晶体生长良好,要在大生 产过程中不断摸索总结 洗涤和打浆可以将产品表面的杂质去除, 也可以带走部分结晶溶剂。不同的物料要 选择不同的溶剂 (Screening)
18 18

成盐结晶过程基本程序
1.试剂溶解,反应成盐 (均相变非均相, 一般水/醇为溶剂,加热) 2.冷却(Cooling) 3.反溶剂的加入 (Anti-solvent) 4.蒸馏浓缩 5. pH值的改变 6.成盐及分离 (Salting out) 7. API精制-晶体(晶种)
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以组合的方法是药物在不同的结晶条件(溶剂组成、过饱和度 和结晶方法等)下产生尽可能多的固体形式 药物稳定性 生物利用度 工艺可开发性:重现性、稳定性、晶型颗粒度、杂质分布 通常选择热力学最稳定的晶型 如果最稳定的晶型生物利用度不够,或者工艺上不太好开发, 则可以选择一个亚稳态的晶型 制剂的生产控制、稳定性、质量
Pharmaceutical Process R&D Basics (IV) Pharmaceutical Salts & Final Forms
药物成盐和结晶工艺研发基础
张霁博士 药物研发首席科学官 广东东阳光药业有限公司 药物研究院 2012-2-28
1
无盐不成药, 成盐往往是 end game of API
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结晶方式的分类


蒸发/蒸馏结晶:除去一定量溶剂 冷却结晶(常用)
使溶液冷却降温,成为过饱和溶液 适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物质 快速结晶,是反应结晶、盐析结晶(包括溶析) 沉淀结晶的过饱和度往往是通过液流混合产生的,如加入 第三组分包括沉淀剂、稀释剂、反应剂等改变溶液的组成 从而产生过饱和度


结晶(Crystallization)
从液相或气相生成形状一定、分子(或原子、离子) 有规则排列的晶体现象 结晶是每一个从事有机合成的科技人员必须掌握的一 门基本技能 结晶是一门科学,是一种艺术,也是一种实践



结晶技术广泛应用于制药,在原料药的生 产过程中一般都要利用结晶技术
医药品种的85%,抗生素品种的95%是结晶产品 其生产的最后一步关键操作是成盐和结晶操作
22 22
沉淀结晶

结晶:溶剂系统的选择


低毒性 安全、环保 经济、易得 沸点不宜太高,也不宜太低,易挥发除去 溶残 不与结晶体发生反应(化学反应或形成溶 剂化物)
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应避免使用的溶剂
溶剂 (i-Pr)2O 己烷 苯 1,2-Dimethoxyethane Ethylene glycol 1,4-Dioxane ClCH2CH2Cl 氯仿 Et2O 副作用 易燃、低bp 过氧化反应 放静电、神经毒性 毒性 诱变、环境污染 疑致癌物 致畸 毒性 疑致癌物
24 24
结晶操作及工艺


分批结晶
结晶器的清洁 加料到结晶器中 产生过饱和度 成核与晶体生长 晶体的排除

特点: 较好的使用劳动力 设备寿命长 多变的生产能力 晶体粒度及分布可控 较好的冷却与加热装置 产品稳定并使损耗减少到最小 方式: 细晶消除 产品粒度分级排料 清母液溢流
25 25
CONBu2 96%(three steps)
ABT-546
CONBu2
7
手性拆分API实例-Voriconazole 伏立康唑-Pfizer 抗真菌药物
Racemic Pair
1(S)-10-Camphorsulfonic acid
8
含氨基酸等两性分子API (离子对)实例
Gabapentin (加巴喷丁) Pfizer 1993



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结晶简介和特点


结晶是一种历史悠久的分离和纯化技术。 制药工艺离不开成盐结晶过程。 特点:
选择性高:只有同类分子或离子才能排列成晶体 纯度高:通过结晶,溶液中大部分的杂质会留在 母液中,再通过过滤、洗涤,可以得到高纯度的 晶体 设备简单,操作方便 影响因素众多
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结晶(Crystallization)
5%
O N OMe O EtO2C NO2 O O
Conversion:>98% Selectivity: >90% ee
OMe O steps EtO2C N H * 1/2 (D)-tartaric acid OMe O EtO2C N O NaOH THF/H2O/EtOH
>99% step 3 step 1
3. EtOAc
F
H2NHN
F
3
HOAc O O Br O Br OH Br Br N N
4 Isolated
F
F
H2NHN .HCl
F
6 5
4. HCl salt
Yield: 43% (3 steps)
Yield: 88% Purity:>97%
Scheme 1 . The original approach to dibromopyridazinone 6. Zhang, J. Morton, H. E.; Ji, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8733-8735 Multikilogram synthesis of ABT-963, See Organic Process Research & Development, 2006, 10, 512-517
3
Donepepzil (Aricept) 多奈哌齐 Eisai/Pfizer 1996
一个著名的例子是雅培(Abbott laboratories)开发的HIV蛋白 酯酶抑制剂利托那韦(Ritonavir) 利托那韦于1996年上市 在上市18个月后发现 在生产过程中,利托那韦沉淀形成一种新的晶型(晶型Ⅱ ) 晶型Ⅱ的溶解性比最初的晶型Ⅰ差,热力学上更稳定,因而影 响制剂的溶出速率和生物利用度 致使这种已经上市的制剂不得不撤出市场,直到晶型的问题得 到解决 直接经济损失2.5亿美元 另外几百万美元损失在重新开发中 原设备无法使用, 重新建造生产线! 不同的晶型之间的转换 在固态发生转换(Conversion in solid stage) 当晶体在粉碎过程中,由于受热、溶残等诸因素,造成部分晶 形之间的转换,尤其是对熔点低的晶体。
3
6
通过成盐: 油状液体可变为固体
Screening: 1. Effect of solvent 2. Effect of Lewis Acid 3. Effect of chiral ligands 4. Effect of Base 5. Effect of MS-4A
O O O OEt + O OMe chiral ligand Mg(OTf)2 NMM NO2 O N
OH COOH HOOC
Sunitinib (Sutent) 苏尼替尼 Pfizer 2006
Pazopanib (Votrient) 帕唑帕尼) GSK 2010
HCl
2
无盐不成药, 成盐往往是 end game of API
H3PO4 H2O
Sitagliptin (Januvia) 西他列汀) Merck 2006 HCl
连续结晶
优点:生产出指定纯度、粒度分布 及晶型的产品 缺点:成本高,操作和产品质量稳 定性差
4
为什么要成盐及成盐(API)的好处
Where salt or solid were generated? A: 手性拆分 B: 通过成盐(-NH, -NH2, -COOK, -COONa)油状液体可变为固体 C: 含氨基酸等两性分子 (离子对) D: 中间体的分离纯化 1: Improving Solubility (改善溶解度) 2: Improving Stability (改善稳定性) 3: Improving Separation/Purification (改善分离和纯化) 4: Improving Bioavailability (提高生物利用度) 5: Protection of Intellectual Property (知识产权的保护) Salts Forms as New Products of Already Approved Molecules
冷却结晶法:晶种的加入 (0.5% to 5%)
晶体形成的基本工艺
在结晶法中,通过加入晶种,形成晶核,加快或促进与 之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长

加入反溶剂(anti-solvent)结晶法:晶种的加 入
在结晶法中,通过加入不溶的添加物即晶种,形成晶核, 加快或促进与之晶型或立体构型的相同的对映异构体结晶 的生长
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数十种API成盐制备的己知工艺程序 1.Preparation of Salts of Basic APIs-用酸 2.Preparation of Salts of Acidic APIs-用碱
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近十年API成盐中20种最常用酸的百分比分布
氢氯酸盐 (48.3%) 树酯酸盐 (1.3%) 氢溴酸盐 (5.9%) 硝酸盐(1.0%) 硫酸盐(5.9%) 乳酸盐(0.9%) 酒石酸盐(3.6%) 马来酸盐 (顺丁烯二酸盐) (3.6%) 甲磺酸盐 (3.2%) 磷酸盐 (2.6%) 柠檬酸盐 (2.5%) 醋酸盐 (2.5%) 氢碘酸盐 (1.4%)
2 5
简化中间体的分离纯化
F O O HO O S O ABT-963 N N F O HO X O N N F F O X X N N F F
1
(X=Cl) and (X=Br)
2a or 2b
2a (X=Cl) and 2b (X=Br)
F
HCl NaNO2
F
源自文库
1. SnCl2
H2N
F
2. NaOH
Pregabalin (普瑞巴林) Pfizer 2004
9
API Final Form, Salt and Crystal
无盐不成药, 成盐往往是 end game of API
Number of API Salts with counter-ion (API盐中的抗衡离子) (Percentage) Total (总数) 820 Acidic (负离子) 612 (74.6%) 46 9 Basic (阳离子) 208 (25.4%) 12 21
OMe O EtOOC O N H OMe O HO2C N O NaHCO3 THF/H2O
> 99% step 2
Br
CONBu2
O K2CO3 THF/H2O
>99%
Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10215 Ji. J.; Barnes, D.; Zhang, J.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097
10
Inorganic acid or base (涉及的无机酸碱) Total
Organic acid or base (涉及的有机酸碱)
9
55
API成盐过程中常见的负离子(对应酸)
HCl HBr H2SO4 HOAc H3PO4 HI HCl from TMSCl/MeOH HNO3 Oxalic Acid (草酸) Tartaric Acid (酒石酸) TsOH(对甲苯磺酸) MsOH (甲磺酸)
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