注射剂需要注意的问题

注射剂需要注意的问题：

1、渗透压的检查和制定

2、原辅料相容性试验

3、配伍试验

4、直接接触药品包材的相容性试验（有个品种应为此原因被推审）

5、杂质研究的问题，包括杂质研究的全面性（有个品种HPLC在56min出杂质峰，我们的RT45min）,杂质限度的制订依据，手性杂质的控制。如：“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒，例如081001批样品在高湿RH92.5％下含量由100.4％降为93.84％，而有关物质仅由0.47％增加至1.31％（面积归一法），提示有关物质检查方法存在问题”

同时，一定要注意对照研究。我们的3.2类因为没有与国外上市品种做对比，也被退审，原文如下“未与原研制剂进行杂质、溶出行为等的对比研究，根据《药品注册管理办法》第一百五十四条的相关规定，不予批准”。

CDE原文摘取：“首选原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用ICH成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。

先说一个品种：

1、请明确素片中（或颗粒中）水分的控制限度，请提供详细的包衣处方、包衣工艺。

2、建议参考相关技术指导原则，采用多种溶出条件对自制品与市售品的溶出曲线进行对比研究。

3、本品有关物质检查的检测波长选择依据不充分，建议结合主成分和可能的降解产物的紫外吸收情况，选择多个波长对样品（包括适度破坏后的样品）进行对比考察，分析波长对杂质检出个数和检出量的影响，优选适宜的检测波长

“影响因素试验中含量的下降与有关物质的增加不守恒，例如081001批样品在高湿RH92.5％下含量由100.4％降为93.84％，而有关物质仅由0.47％增加至1.31％（面积归一法），提示有关物质检查方法存在问题”这条太狠了，又勾起了我的回忆，看了一下，自己都想哭：

1、影响因素本来就是为了储藏条件和包装的选择依据，我包装材料可以有效避免高湿（实在不行我还能加干燥剂），就不会有这样的现象发生，那还担心什么；

2、物质守恒...这条要爱因斯坦来解释了，物质要是降低0.1就增加0.1，世界就和谐了

3、我用的是HPLC，紫外检测器啊，那些没有紫外吸收的物质，怎么能检的出，多点少点你也不能用“守恒”来解释吧

举几个例：

一、发补的：

1、一化学药仿制乳膏剂：

（1）有关物质：省所复核意见称无法对本品有关物质色谱方法的专属性进行考察，请重新考察本方法的可行性，同时对本品与原研药进行杂质质谱研究，建议采用液质联用或其他方法对杂质种类和含量进行对比分析，以确定与原研药的质量一致性。

（2）局部给药安全性研究：多次给药局部刺激性试验结果显示，对破损皮肤有中轻度刺激性，请补充以进口原研药为对照的局部多次给药刺激性试验资料。

（3）体外透皮吸收试验：建议与原研药进行体外透皮吸收对比试验，试验须采用离体皮肤（人或小型猪离体皮肤）进行，以了解与原研药在透皮吸收程度上是否存在差异。

2、一化学药仿制颗粒剂：

（1）有关物质检查方法学研究资料显示，高温、强酸强制降解条件下主峰面积显著下降，但未见降解物峰，提示方法可能存在问题，需继续修订完善。建议参照欧洲药典收载的原料药有关物质检查方法对检测波长、流动相等进行修订。请采用适度破坏的样品和影响因素试验样品，考察主峰与降解产物的分离情况，注意考察峰纯度并计算物料平衡情况，同时注意考察空白溶剂、辅料峰是否干扰降解物的检出。

（2）溶出度方法请参照国家药品标准进行修订。

3、一化学药5类分散片：

质量标准：有关物质检查：目前确定的控制限度过宽，请参考杂质研究相关指导原则，增加单个杂质的控制，对于超过鉴定限度的单个杂质，进一步进行归属研究并制定合理控制限度。举几个例：

一、发补的：

1、一化学药仿制乳膏剂：

（1）有关物质：省所复核意见称无法对本品有关物质色谱方法的专属性进行考察，请重新考察本方法的可行性，同时对本品与原研药进行杂质质谱研究，建议采用液质联用或其他方法对杂质种类和含量进行对比分析，以确定与原研药的质量一致性。

（2）局部给药安全性研究：多次给药局部刺激性试验结果显示，对破损皮肤有中轻度刺激性，请补充以进口原研药为对照的局部多次给药刺激性试验资料。

（3）体外透皮吸收试验：建议与原研药进行体外透皮吸收对比试验，试验须采用离体皮肤（人或小型猪离体皮肤）进行，以了解与原研药在透皮吸收程度上是否存在差异。

2、一化学药仿制颗粒剂：

（1）有关物质检查方法学研究资料显示，高温、强酸强制降解条件下主峰面积显著下降，但未见降解物峰，提示方法可能存在问题，需继续修订完善。建议参照欧洲药典收载的原料药有关物质检查方法对检测波长、流动相等进行修订。请采用适度破坏的样品和影响因素试验样品，考察主峰与降解产物的分离情况，注意考察峰纯度并计算物料平衡情况，同时注意

考察空白溶剂、辅料峰是否干扰降解物的检出。

（2）溶出度方法请参照国家药品标准进行修订。

3、一化学药5类分散片：

质量标准：有关物质检查：目前确定的控制限度过宽，请参考杂质研究相关指导原则，增加单个杂质的控制，对于超过鉴定限度的单个杂质，进一步进行归属研究并制定合理控制限度。

二、不予批准的：

1、一中药8类丸剂申报生产：

不批准理由：自检含量测定结果与省所复核含量测定结果相差较大，不符合“中药质量控制研究相关问题的处理原则”等技术标准的要求。

2、一化药5类缓释胶囊：

不批准理由：

（1）临床试验用样品批量规模过小，且为异地生产，对于缓释制剂，生产过程与产品品质难以代表生产上市产品的质量情况，提示临床试验结果不能作为本品上市注册的直接依据。（2）临床试验期间处方工艺发生了变化，但变更的处方工艺研究过于简单，未进行变更前后全面的质量对比研究，研究工作不能充分支持所进行的变更。

（3）产品杂质控制存在缺陷，按照本品原料药的全球质量控制发展趋势，申请人没有参照BP2008该原料药的有关物质HPLC法进行相应研究，未进行相关特定杂质的分离和检出的研究，只控制单个杂质不得过2.5%。此检查方法和限度不符合目前本品的相关质量控制要求。

（4）样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。

3、一化药仿制药片剂：

不批准理由：本品稳定性研究资料中所附图谱存在真实性问题。