钙拮抗剂在快速心律失常中的应用(地尔硫卓)
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钙拮抗剂在 快速心律失常中的应用
阜外心血管病医院 心内科急症抢救中心 杨艳敏
1
心律失常治疗的趋势
对心律失常的危险分层成为治疗的基石 循证医学的结果更新了治疗的观念 急诊治疗更加注重效率 长期治疗更加强调预后 “基质”治疗成为研究的热点 非药物治疗（ICD、射频、CRT等）突 飞猛进 新的抗心律失常药物出现不多，且重点 在房颤的治疗
控制心室率组 心室率成功控制率 80％ 全因死亡率（P=NS) 21.3％
7.1％
缺血性脑卒中率（P=NS)
5.5％
两组患者的生活质量、心功能指标差异均无显著性
15
治疗策略 心律控制 VS 室率控制
AFFIRM.NEJM.2002:1825E
16
心房颤动的心室率控制 成为基本措施
17
如何选择药物控制室率？
32
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
0.15mg/k g 0.25mg/k g
Demircan. EMJ.2005:411
33
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
34
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
对血压的影响： 用药后20 min, 地尔硫卓组和美托洛尔组 收缩压/舒张压平均下降 分别为15.5/9.8 mm Hg 和22.3/11.5 mm Hg 两组对血压的影响无统计学差异 均无明显低血压发生
治疗冠心病、变异型和难治性心绞痛
降低周围血管阻力
治疗原发性高血压、围手术期高血压、高 血压危象和肢体动脉痉挛狭窄、无-再流现 象的处理、急慢性肺动脉高压的治疗
23
地尔硫卓抗心律失常机制
•
•
属于IV类抗心律失常药物
主要阻断L型钙通道介导的兴奋收缩耦连，
对L型钙通道参与的心律失常有效
• • •
减慢窦房结和房室结的传导 延缓房室结有效不应期 对APD或者QT间期无影响
310/2027
18/256 2/125 8/100
356/2033
18/266 2/127 4/100
HOT CAFÉ （2004）
205
1/101
3/104
1/101
3/104
14
AFFIRM试验
4060例房颤患者（至少合并一 项血栓栓塞事件的危险因素）
维持窦律组 平均随访 3.5年 窦律维持率 60％ 23.8％
对老年患者通过心率控制使症状明显改善，提示不需要恢复 窦性心律
当打算转复时，如果房颤已经超过48小时或是未知，短期抗 凝会使病人受益
房颤病因已经去除者，不需要长期维持治疗
10
2006AHA/ACC心房颤动指南关于 转复策略的建议
转复策略 －可通过药物转复或电转复 －药物通常先于电转复 －新药的发展增加了药物转复的普遍性 －电转复的有效性高于药物转复 －静脉药物转复：发作7天内者较有效， 超过7天效果差
25
地尔硫卓vs维拉帕米
十篇钙拮抗剂控制房颤室率文献回顾 均为控制房颤心室率的有效药物 活动或静息时心率均能控制 起效时间均为数分钟 均可提高生活质量和运动耐量 直接对照研究，两者疗效相当 慎用或禁用于收缩功能降低的心衰患者，但维拉帕 米的负性肌力 作用更明显 地尔硫卓、维拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人长期应 用，优于β 受体阻滞剂
β 受体阻滞剂是控制心室率最有效 药物，70％患者达到靶目标心率 钙拮抗剂达标率为54％
37
地尔硫卓 vs 洋地黄制剂
38
地尔硫卓vs洋地黄制剂
地高辛起效时间>60min，达峰时间6h 地尔硫卓、维拉帕米起效快，2－7min 洋地黄对阵发性房颤心室率控制作用有限，控制 运动状态心室率效果不好 地尔硫卓、维拉帕米控制静息态及运动态心室率 均好于地高辛 洋地黄不作为快速房颤控制室率的一线药物 洋地黄仅用于心衰或左室功能不全以及那些活动 很少、没必要控制活动时心室率的患者
9
2006AHA/ACC心房颤动指南 关于室率控制vs节律控制 （长期／短期治疗目标）
对于已持续几星期的有症状的房颤患者，起始的治疗是抗凝 加上控制心率，长期的目标是恢复窦性心律
如果心率控制不能完全缓解症状，恢复窦律则成为明确的长 期目标
房颤导致的低血压或心力衰竭加重，需要早期复律治疗。
26
地尔硫卓 vs β受体阻滞剂
27
地尔硫卓 VS β 受体阻滞剂
文献回顾
β 受体阻滞剂 尽管所有β 受体阻滞剂控制运动状态室率均有效， 但控制静息态心率仅部分药物有效 控制静息态心率的有效性是药物依赖的，吲哚洛尔 和纳多洛尔最有效。塞利洛尔和拉贝洛尔无效 剂量过大可导致运动耐量下降 β 受体阻滞剂更适宜用于肾上腺素能神经张力较高 的情况下室率控制
5
病例特点
老年，女性 高血压病、阵发房颤史 服用普罗帕酮情况下再发快速房颤 舒张功能不全 NYHA分级：心功能Ⅱ级
6
室率控制vs节律控制？
7
房颤的治疗原则
AF治疗的目的 ——控制心率－基本措施 ——纠正心律紊乱－选择性措施 ——预防血栓栓塞－必要措施 主要是判定室率控制还是节律控制 开始选择的方案可能不成功，则转为另一个 方案 不论是室率控制还是节律控制，必须注意抗 凝预防血栓的问题
8
2005AHA心肺复苏指南关于 心房颤动的建议
Management should focus on control of the rapid ventricular rate (rate control) and conversion of hemodynamically unstable atrial fibrillation to sinus rhythm (rhythm control). Patients with atrial fibrillation for 48 hours are at increased risk for cardioembolic events and must first undergo anticoagulation before rhythm control. Electric or pharmacologic cardioversion (conversion to normal sinus rhythm) should not be attempted in these patients unless the patient is unstable or the absence of a left atrial thrombus is documented by transesophageal echocardiography.
2
急诊处理原则
原发疾病和诱因的治疗 终止心律失常：有些心律失常本身可造成非常 严重的血流动力学障碍，终止心律失常成了首 要和立即的任务。有些心律失常没有可寻找的 病因，如室上性心动过速，唯一的治疗目标就 是使其终止。 改善血流动力学状态：有些心律失常不容易立 刻终止，但快速的心室率会使血流动力学状态 恶化，减慢心室率可使病人情况好转，如快速 房颤、房扑。
处理心律失常不能只着眼于心律失常本身
4
病例
患者，女性，68岁，高血压病史10年，阵发 房颤3年，再发心悸、气短36小时来诊。平素服用 蒙诺、普罗帕酮、阿司匹林。 查体：高枕卧位，BP150/90mmHg，HR140 次/分。双肺呼吸音粗，下肢不肿。 心电图：快速房颤。胸片轻度肺淤血。超声 心动图：左房42mm，左室舒张末径50mm， LVEF50%。血生化检查未见异常
中华心血管病杂志2001年6月
苯烷胺类 例如 AV 传导 心率 心肌收缩力 交感兴奋 前负荷 血压（后负荷） 周边性水肿 异搏定 ↓↓ ↓↓ ↓↓ 抑制 О ↓ ± 苯噻氮卓类 地尔硫卓 ↓ ↓ ↓ 抑制 О ↓ ± 二氢吡啶类 心痛定 无 ↑ ↑或↓ 兴奋 О ↓ ++
30
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
31
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
方法： • 随机双盲接受 地尔硫卓0.25mg/kg（最大25mg） 美托洛尔0.15mg/kg(最大10mg） • 用药后2、5、10、15、20min观察心率、血压，评 价治疗效果 评价标准：心室率<100次/min 或室率减少20% ( 至少<120次/min) 或 转复窦律
11
2006AHA/ACC心房颤动指南关于 药物转复节律的建议
对于新发房颤是否转复窦律主要基于 －心律失常相关症状的严重程度 －抗心律失常药物的潜在风险 对于复发性阵发性房颤/持续性房颤 －应重点考虑药物的安全性和耐受性 －在进行转复前控制心室率和恰当抗凝是 必要的
12
2006AHA/ACC心房颤动指南 关于电转复节律的建议
地尔硫卓 维拉帕米 β受体阻滞剂 洋地黄类
18
药物控制心室率——用药趋势回顾
以往用于控制心室率的药物更多的是基于临床实 践的习惯而不是科学依据 初期最常应用洋地黄控制室率 从1980－1996年应用地高辛、β 受体阻滞剂控制 室率减少，应用非二氢吡啶类钙离子阻滞剂增加 逐渐认识到满意控制静息心室率的药物不一定是 控制运动状态心室率的满意药物 一些药物具有改善运动耐受性的优势
3
心律失常处理的原则
要考虑的问题： ——是哪一种心律失常？ ——是否伴有器质性心脏病？ ——是否存在心肌缺血或心功能不全？ ——是否存在诱发因素？ ——心脏起搏与传导功能状态？ 处理的原则： ——基础疾病，基础状态和诱发因素的处理 ——循征医学的证据 ——相应指南的建议 ——与具体患者的情况相结合
Ⅰ类：
房颤伴心肌缺血、症状性低血压、心绞痛或心力
衰竭的患者，快速心室率药物控制无效时（证据 级别：C）； 房颤伴WPW患者，快速心动过速或血流动力学状 态不稳定（证据级别：C）； 血流动力学状态稳定，房颤症状难以耐受时。心 脏复律早期复发时，抗心律失常药物治疗后可以 重复电转复（证据级别：C）；
Demircan. EMJ.2005:411
35
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
地尔硫卓与美托洛尔均为控制心室率的安 全有效药物 地尔硫卓组的心室率降低的程度好于美托 洛尔 地尔硫卓起效时间更早
Demircan. EMJ.2005:411
36
钙拮抗剂与β受体阻滞剂控制心室率比较
AFFIRM研究
28
地尔硫卓 VS β 受体阻滞 剂
β 受体阻滞剂 由于肾上腺素能的抑制作用，急性期应用 负性变时、变力作用，心衰急性期及低血 压状态时慎用 长期应用β 受体阻滞剂（超过4周）可改 善心功能
29
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
• 钙拮抗剂β受体阻滞剂均用于房颤室率控制，但没有进行直 接比较 • 随机、双盲、前瞻性研究 • 入选房颤室率>120次/分，SBP≥95mmHg患者 • 排除标准： SBP<95mmHg NYHA分级：心功能Ⅳ级 病窦、房室传导阻滞 预激综合征 支气管哮喘
13
室率控制或节律控制：临床试验
试验 例数 卒中/栓塞 室率控制 节律控制 死亡 室率控制 节律控制
AFFIRM
RACE （2002） PIAF （2002） STAF （2002）
4060
522 252 200
88/2027
7/256 0/125 2/100
93/2033
16/266 2/127 5/100
19
钙拮抗剂 地尔硫卓vs维拉帕米
20
选择性钙离子拮抗剂
苯烷胺类
– 异搏定（维拉帕米）
苯噻氮卓类
– 如硫氮卓酮（合贝爽针，合心爽片）等；
二氢吡啶类
– 如硝苯吡啶（心痛定）、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平 （洛活喜）、尼莫地平（尼莫同，尼立苏）、尼索地平、 非洛地平（波依定）、贝尼地平、拉西地平
21
钙拮抗剂 作用机制
22
地尔硫卓 作用机制
心肌细胞 降低心肌张力，减低心肌收缩力和 耗氧量
治疗冠心病、特别对心肌桥引起的劳力型 心绞痛、肥厚型心肌病、非Q波型心梗
心脏特殊 传导系统
延长房室不应期，降低心率
治疗室上性心动过速，快速房颤、应激反 应后的窦性心动过速、钙通道敏感性特发 性室速
扩张冠状动脉，改善心肌供血 血管 平滑肌细胞
阜外心血管病医院 心内科急症抢救中心 杨艳敏
1
心律失常治疗的趋势
对心律失常的危险分层成为治疗的基石 循证医学的结果更新了治疗的观念 急诊治疗更加注重效率 长期治疗更加强调预后 “基质”治疗成为研究的热点 非药物治疗（ICD、射频、CRT等）突 飞猛进 新的抗心律失常药物出现不多，且重点 在房颤的治疗
控制心室率组 心室率成功控制率 80％ 全因死亡率（P=NS) 21.3％
7.1％
缺血性脑卒中率（P=NS)
5.5％
两组患者的生活质量、心功能指标差异均无显著性
15
治疗策略 心律控制 VS 室率控制
AFFIRM.NEJM.2002:1825E
16
心房颤动的心室率控制 成为基本措施
17
如何选择药物控制室率？
32
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
0.15mg/k g 0.25mg/k g
Demircan. EMJ.2005:411
33
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
34
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
对血压的影响： 用药后20 min, 地尔硫卓组和美托洛尔组 收缩压/舒张压平均下降 分别为15.5/9.8 mm Hg 和22.3/11.5 mm Hg 两组对血压的影响无统计学差异 均无明显低血压发生
治疗冠心病、变异型和难治性心绞痛
降低周围血管阻力
治疗原发性高血压、围手术期高血压、高 血压危象和肢体动脉痉挛狭窄、无-再流现 象的处理、急慢性肺动脉高压的治疗
23
地尔硫卓抗心律失常机制
•
•
属于IV类抗心律失常药物
主要阻断L型钙通道介导的兴奋收缩耦连，
对L型钙通道参与的心律失常有效
• • •
减慢窦房结和房室结的传导 延缓房室结有效不应期 对APD或者QT间期无影响
310/2027
18/256 2/125 8/100
356/2033
18/266 2/127 4/100
HOT CAFÉ （2004）
205
1/101
3/104
1/101
3/104
14
AFFIRM试验
4060例房颤患者（至少合并一 项血栓栓塞事件的危险因素）
维持窦律组 平均随访 3.5年 窦律维持率 60％ 23.8％
对老年患者通过心率控制使症状明显改善，提示不需要恢复 窦性心律
当打算转复时，如果房颤已经超过48小时或是未知，短期抗 凝会使病人受益
房颤病因已经去除者，不需要长期维持治疗
10
2006AHA/ACC心房颤动指南关于 转复策略的建议
转复策略 －可通过药物转复或电转复 －药物通常先于电转复 －新药的发展增加了药物转复的普遍性 －电转复的有效性高于药物转复 －静脉药物转复：发作7天内者较有效， 超过7天效果差
25
地尔硫卓vs维拉帕米
十篇钙拮抗剂控制房颤室率文献回顾 均为控制房颤心室率的有效药物 活动或静息时心率均能控制 起效时间均为数分钟 均可提高生活质量和运动耐量 直接对照研究，两者疗效相当 慎用或禁用于收缩功能降低的心衰患者，但维拉帕 米的负性肌力 作用更明显 地尔硫卓、维拉帕米在哮喘和慢阻肺的病人长期应 用，优于β 受体阻滞剂
β 受体阻滞剂是控制心室率最有效 药物，70％患者达到靶目标心率 钙拮抗剂达标率为54％
37
地尔硫卓 vs 洋地黄制剂
38
地尔硫卓vs洋地黄制剂
地高辛起效时间>60min，达峰时间6h 地尔硫卓、维拉帕米起效快，2－7min 洋地黄对阵发性房颤心室率控制作用有限，控制 运动状态心室率效果不好 地尔硫卓、维拉帕米控制静息态及运动态心室率 均好于地高辛 洋地黄不作为快速房颤控制室率的一线药物 洋地黄仅用于心衰或左室功能不全以及那些活动 很少、没必要控制活动时心室率的患者
9
2006AHA/ACC心房颤动指南 关于室率控制vs节律控制 （长期／短期治疗目标）
对于已持续几星期的有症状的房颤患者，起始的治疗是抗凝 加上控制心率，长期的目标是恢复窦性心律
如果心率控制不能完全缓解症状，恢复窦律则成为明确的长 期目标
房颤导致的低血压或心力衰竭加重，需要早期复律治疗。
26
地尔硫卓 vs β受体阻滞剂
27
地尔硫卓 VS β 受体阻滞剂
文献回顾
β 受体阻滞剂 尽管所有β 受体阻滞剂控制运动状态室率均有效， 但控制静息态心率仅部分药物有效 控制静息态心率的有效性是药物依赖的，吲哚洛尔 和纳多洛尔最有效。塞利洛尔和拉贝洛尔无效 剂量过大可导致运动耐量下降 β 受体阻滞剂更适宜用于肾上腺素能神经张力较高 的情况下室率控制
5
病例特点
老年，女性 高血压病、阵发房颤史 服用普罗帕酮情况下再发快速房颤 舒张功能不全 NYHA分级：心功能Ⅱ级
6
室率控制vs节律控制？
7
房颤的治疗原则
AF治疗的目的 ——控制心率－基本措施 ——纠正心律紊乱－选择性措施 ——预防血栓栓塞－必要措施 主要是判定室率控制还是节律控制 开始选择的方案可能不成功，则转为另一个 方案 不论是室率控制还是节律控制，必须注意抗 凝预防血栓的问题
8
2005AHA心肺复苏指南关于 心房颤动的建议
Management should focus on control of the rapid ventricular rate (rate control) and conversion of hemodynamically unstable atrial fibrillation to sinus rhythm (rhythm control). Patients with atrial fibrillation for 48 hours are at increased risk for cardioembolic events and must first undergo anticoagulation before rhythm control. Electric or pharmacologic cardioversion (conversion to normal sinus rhythm) should not be attempted in these patients unless the patient is unstable or the absence of a left atrial thrombus is documented by transesophageal echocardiography.
2
急诊处理原则
原发疾病和诱因的治疗 终止心律失常：有些心律失常本身可造成非常 严重的血流动力学障碍，终止心律失常成了首 要和立即的任务。有些心律失常没有可寻找的 病因，如室上性心动过速，唯一的治疗目标就 是使其终止。 改善血流动力学状态：有些心律失常不容易立 刻终止，但快速的心室率会使血流动力学状态 恶化，减慢心室率可使病人情况好转，如快速 房颤、房扑。
处理心律失常不能只着眼于心律失常本身
4
病例
患者，女性，68岁，高血压病史10年，阵发 房颤3年，再发心悸、气短36小时来诊。平素服用 蒙诺、普罗帕酮、阿司匹林。 查体：高枕卧位，BP150/90mmHg，HR140 次/分。双肺呼吸音粗，下肢不肿。 心电图：快速房颤。胸片轻度肺淤血。超声 心动图：左房42mm，左室舒张末径50mm， LVEF50%。血生化检查未见异常
中华心血管病杂志2001年6月
苯烷胺类 例如 AV 传导 心率 心肌收缩力 交感兴奋 前负荷 血压（后负荷） 周边性水肿 异搏定 ↓↓ ↓↓ ↓↓ 抑制 О ↓ ± 苯噻氮卓类 地尔硫卓 ↓ ↓ ↓ 抑制 О ↓ ± 二氢吡啶类 心痛定 无 ↑ ↑或↓ 兴奋 О ↓ ++
30
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
31
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
方法： • 随机双盲接受 地尔硫卓0.25mg/kg（最大25mg） 美托洛尔0.15mg/kg(最大10mg） • 用药后2、5、10、15、20min观察心率、血压，评 价治疗效果 评价标准：心室率<100次/min 或室率减少20% ( 至少<120次/min) 或 转复窦律
11
2006AHA/ACC心房颤动指南关于 药物转复节律的建议
对于新发房颤是否转复窦律主要基于 －心律失常相关症状的严重程度 －抗心律失常药物的潜在风险 对于复发性阵发性房颤/持续性房颤 －应重点考虑药物的安全性和耐受性 －在进行转复前控制心室率和恰当抗凝是 必要的
12
2006AHA/ACC心房颤动指南 关于电转复节律的建议
地尔硫卓 维拉帕米 β受体阻滞剂 洋地黄类
18
药物控制心室率——用药趋势回顾
以往用于控制心室率的药物更多的是基于临床实 践的习惯而不是科学依据 初期最常应用洋地黄控制室率 从1980－1996年应用地高辛、β 受体阻滞剂控制 室率减少，应用非二氢吡啶类钙离子阻滞剂增加 逐渐认识到满意控制静息心室率的药物不一定是 控制运动状态心室率的满意药物 一些药物具有改善运动耐受性的优势
3
心律失常处理的原则
要考虑的问题： ——是哪一种心律失常？ ——是否伴有器质性心脏病？ ——是否存在心肌缺血或心功能不全？ ——是否存在诱发因素？ ——心脏起搏与传导功能状态？ 处理的原则： ——基础疾病，基础状态和诱发因素的处理 ——循征医学的证据 ——相应指南的建议 ——与具体患者的情况相结合
Ⅰ类：
房颤伴心肌缺血、症状性低血压、心绞痛或心力
衰竭的患者，快速心室率药物控制无效时（证据 级别：C）； 房颤伴WPW患者，快速心动过速或血流动力学状 态不稳定（证据级别：C）； 血流动力学状态稳定，房颤症状难以耐受时。心 脏复律早期复发时，抗心律失常药物治疗后可以 重复电转复（证据级别：C）；
Demircan. EMJ.2005:411
35
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
地尔硫卓与美托洛尔均为控制心室率的安 全有效药物 地尔硫卓组的心室率降低的程度好于美托 洛尔 地尔硫卓起效时间更早
Demircan. EMJ.2005:411
36
钙拮抗剂与β受体阻滞剂控制心室率比较
AFFIRM研究
28
地尔硫卓 VS β 受体阻滞 剂
β 受体阻滞剂 由于肾上腺素能的抑制作用，急性期应用 负性变时、变力作用，心衰急性期及低血 压状态时慎用 长期应用β 受体阻滞剂（超过4周）可改 善心功能
29
地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较
Demircan. EMJ.2005:411
• 钙拮抗剂β受体阻滞剂均用于房颤室率控制，但没有进行直 接比较 • 随机、双盲、前瞻性研究 • 入选房颤室率>120次/分，SBP≥95mmHg患者 • 排除标准： SBP<95mmHg NYHA分级：心功能Ⅳ级 病窦、房室传导阻滞 预激综合征 支气管哮喘
13
室率控制或节律控制：临床试验
试验 例数 卒中/栓塞 室率控制 节律控制 死亡 室率控制 节律控制
AFFIRM
RACE （2002） PIAF （2002） STAF （2002）
4060
522 252 200
88/2027
7/256 0/125 2/100
93/2033
16/266 2/127 5/100
19
钙拮抗剂 地尔硫卓vs维拉帕米
20
选择性钙离子拮抗剂
苯烷胺类
– 异搏定（维拉帕米）
苯噻氮卓类
– 如硫氮卓酮（合贝爽针，合心爽片）等；
二氢吡啶类
– 如硝苯吡啶（心痛定）、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平 （洛活喜）、尼莫地平（尼莫同，尼立苏）、尼索地平、 非洛地平（波依定）、贝尼地平、拉西地平
21
钙拮抗剂 作用机制
22
地尔硫卓 作用机制
心肌细胞 降低心肌张力，减低心肌收缩力和 耗氧量
治疗冠心病、特别对心肌桥引起的劳力型 心绞痛、肥厚型心肌病、非Q波型心梗
心脏特殊 传导系统
延长房室不应期，降低心率
治疗室上性心动过速，快速房颤、应激反 应后的窦性心动过速、钙通道敏感性特发 性室速
扩张冠状动脉，改善心肌供血 血管 平滑肌细胞