基于DNA甲基化的宫颈癌基因治疗进展
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的意 义 ．
移酶 的作 用下 转移至 Ｃ ｐ Ｇ二核苷 酸胞嘧 啶第 五位 点 Ｊ ， 在 原 核生物 及 真 核 生物 ， 甚 至病 毒 中都 起 着 调 控基 因 表 达 的 重 要 作 用 Ｊ ， 但 有 研 究 证 明 即 使
Ｄ Ｎ Ａ不 具备 Ｃ ｐ Ｇ位点 ， 也 能发 生 甲基 化 ， 只是 程度 会 小 得多 ． 哺乳动 物 ７ ０ ％～ ８ ０ ％的 Ｃ ｐ Ｇ胞 嘧 啶都 有 经 过 甲基 化 ． 在正常细胞 中， Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化 影 响着
周 萌 ， 唐倩倩 ， 刘 婷 ， 郭剑 锋 （ 华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 ， 湖北 武汉 ４ ３ ０ ０ ２ ２ ）
【 摘 要 】宫颈癌是世界 范 围内严 重威胁 妇女 健康 的恶性 肿 瘤之一． 研究表 明伴 随遗传 学 和表 观遗 传 学改 变 的 Ｈ Ｐ Ｖ感
染， 与宫 颈癌 的发 生、 发展 以及恶变 密不可分 ， 而 Ｄ Ｎ Ａ甲基化 正是这个复杂 的癌变 过程 中很早发 生 ， 并且 最频 繁的一 系列 分子行为 ， 其 改变随着 疾病进展而积累 ， 目前 已被认 为是恶性 宫颈癌 的先兆 ， 并被提议 用于宫颈癌 的早期监测 、 诊 断和预后 评估． 本文主要讨论 Ｄ Ｎ Ａ甲基 化对于临床上宫 颈癌基 因治疗
２ 宫颈癌 和低 甲基化
Ｄ Ｎ Ａ的低 甲基化 是 在包 括 癌症 在 内 的许 多疾 病 早 期便 存在 并 且 频 繁 发 生 的 重 要 基 因激 活 机 制 ． 寄 生 序列 、 转 座 因子 、 致 癌 基 因和 原 癌 基 因 等被 激 活 带 来 的甲基化 导 致 了基 因组 不 稳 定 性 加 剧 和 癌症 的发 生 卜 ｊ ． 在 早 期 的研 究 中 ， 通 过 与 正 常 样 本 进 行 对
７ ０
转 化 医 学 电子 杂 志 （ Ｅ — Ｊ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ Ｍｅ ｄ ） ２ ０ １ ７ ， ４ （ ５ ）
・
肿瘤 治疗 与转 化 医学 ・
文章 编 号 ： ２ ０ ９ ５ — ６ ８ ９ ４ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ５ ． ７ ０ — ０ ４
Hale Waihona Puke Baidu
基 于 ＤＮ Ａ 甲基 化 的宫颈 癌 基 因治 疗 进展
【 关键词 】 Ｄ Ｎ Ａ甲基化 ； 宫颈癌 ； 基 因治疗 【 中图分类号 】 Ｒ ７ ３ ７ ． ３ ３ 【 文献标识码 】Ａ
０ 前 言
宫 颈 癌是世 界 范 围 内严 重 威 胁 妇 女 健康 的恶 性
肿瘤之一 ， 据Ｇ Ｌ Ｏ Ｂ Ｏ Ｃ Ａ Ｎ统计 ， 每年有近 ５ ３ 万宫颈 癌新发病例 ， 超过 ２ ６万患者 因此失去 了生命 ， 其中 ８ ５ ％以上来 自发 展 中 国 家． 在 中国， 由于 宫 颈筛 查 工 作 的不完 善及 女性 对宫 颈疾病 的忽视 ， 每年 新增 发病 人数 超过 ｌ ３ 万， 占女 性 生 殖 系 统恶 性 肿 瘤 发 病 率 的 ７ ３ ％～ ９ ３ ％， 更 占据 了约全球 新 发病 例 的 １ ／ ４ ． 值 得 注 意 的是 ， 由于 环境 污 染 和生 活 中 的不 良卫 生 习惯 ， 原 本多 发 于 ５ ０岁 左右 的女 性 宫 颈癌 ， 如今 也 “ 盯上 ” 了 年轻 女 性． 分子 流 行病 学 研究 已 明确 显 示 ＨＰ Ｖ感 染 与 宫颈 癌有着 密 切联 系 ¨ ． 宫 颈癌 的发 展是 由正 常 上 皮 到 低度 鳞状 上 皮 内 病变（ １ ｏ ｗ — ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｓ ｑ ｕ ａ ｍｏ ｕ ｓ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｌ ｅ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｌ Ｓ Ｉ Ｌ ） 、 Ｌ Ｓ Ｉ Ｌ到 高 度 鳞 状 上 皮 内 病 变 （ ｈ ｉ ｇ ｈ － ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｓ ｑ ｕ ａ ｍｏ ｕ ｓ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｌ ｅ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｈ Ｓ Ｉ Ｌ ） ， 再 到 宫 颈原 位 癌 （ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ — ｎ ｏ ｍａ ｉ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ ，Ｃ Ｉ Ｓ ） ， 最后 形成 转移 癌． 感 染 高 危 型 Ｈ Ｐ Ｖ对于宫颈癌 的来 说是一个 关键但 不充 分 的条 件ｌ Ｌ ２ ｊ ． 研究表 明伴 随遗传学 和表观遗传 学改变 的 Ｈ Ｐ Ｖ感 染与 宫颈 癌 的发生 、 发 展 及 恶变 密 不 可 分 ， 而 Ｄ Ｎ Ａ 甲基化 正是 这个 复杂 的癌 变 过程 中发 生很 早 并 且 最频 繁 的 一 系 列 分 子 行 为．Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化 改 变 随 着疾 病 进展 而积 累 ， 目前 已被认 为是 恶性 官颈 癌 的先 兆， 并被 提 议 用 于 宫 颈 癌 的 早 期 监 测 、 诊 断 和 预 后 评估 ．
照， Ｋ ｉ ｍ等 已证 明 宫 颈 癌 和 宫 颈 发 育 异 常均 与逐
步发生的普遍 Ｄ Ｎ Ａ低 甲基化有关． 据报道 ， 由于低 甲 基化 所导 致频 繁发 生 的杂 合 性 丢失 与 印记 丢 失 也 发 生在 宫颈 癌 中 １ ８ ３ ． Ｆ ｌ ｏ ｗ ｌ ｅ ｒ 等Ｈ 的研究 表 明宫颈 癌基 因组 的确 与 普遍 的 Ｄ Ｎ Ａ低 甲基 化 有关 ， 而后 者 又 与 叶酸水平 相关 ． 大 量 的研 究 表 明宿 主 基 因组 和 Ｈ Ｐ Ｖ 基因组 在宫 颈 癌 发 生过 程 中都 经历 了低 甲基 化． Ｂ ａ ｄ ａ ｌ 等 证 明 Ｈ Ｐ Ｖ基 因组超 甲基化 可 抑 制瘤 性 转 化， 而 低 甲基 化 却 能促 进 癌 症 发 生． Ｍｉ ｓ ｓ ａ ｏ ｕ ｉ 等 的 研 究表 明尽 管癌 前 病变 和正 常人 的 甲基 化 水平 差 距 甚微 ， 但侵 袭性 宫颈 癌样 本却 有 明显 的低 甲基化 ．
基 因表达调控 、 染色质激活／ 失活状态的控制 、 组织特 异 性 表 达 以及 基 因印 记 ． 而 在 肿 瘤 细胞 中 ， 一 方 面， 基 因启 动 子 区域 的 Ｄ Ｎ Ａ超 甲基化 可 以导 致抑 癌 基 因失活 ； 另一方面， 普遍的 Ｄ Ｎ Ａ低甲基化又会导致 基 因组不稳 定 性增 加和 细胞 转化 引． 可见 ， 无 论 是 Ｄ Ｎ Ａ 的超 甲基化 还是 低 甲基 化都 在 宫 颈 癌发 展 过 程 中频 繁发 生 ， 引起 复 杂 的基 因错 误 表 达 ， 包 括 致 癌 基 因激 活 ， 抑 癌 基 因失 活 ， 转 座 因子 活 动 ， 印记 丢 失 等 ， 加剧 了基 因组 的不 稳定 性 和癌症 发 生 ¨ ．
移酶 的作 用下 转移至 Ｃ ｐ Ｇ二核苷 酸胞嘧 啶第 五位 点 Ｊ ， 在 原 核生物 及 真 核 生物 ， 甚 至病 毒 中都 起 着 调 控基 因 表 达 的 重 要 作 用 Ｊ ， 但 有 研 究 证 明 即 使
Ｄ Ｎ Ａ不 具备 Ｃ ｐ Ｇ位点 ， 也 能发 生 甲基 化 ， 只是 程度 会 小 得多 ． 哺乳动 物 ７ ０ ％～ ８ ０ ％的 Ｃ ｐ Ｇ胞 嘧 啶都 有 经 过 甲基 化 ． 在正常细胞 中， Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化 影 响着
周 萌 ， 唐倩倩 ， 刘 婷 ， 郭剑 锋 （ 华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 ， 湖北 武汉 ４ ３ ０ ０ ２ ２ ）
【 摘 要 】宫颈癌是世界 范 围内严 重威胁 妇女 健康 的恶性 肿 瘤之一． 研究表 明伴 随遗传 学 和表 观遗 传 学改 变 的 Ｈ Ｐ Ｖ感
染， 与宫 颈癌 的发 生、 发展 以及恶变 密不可分 ， 而 Ｄ Ｎ Ａ甲基化 正是这个复杂 的癌变 过程 中很早发 生 ， 并且 最频 繁的一 系列 分子行为 ， 其 改变随着 疾病进展而积累 ， 目前 已被认 为是恶性 宫颈癌 的先兆 ， 并被提议 用于宫颈癌 的早期监测 、 诊 断和预后 评估． 本文主要讨论 Ｄ Ｎ Ａ甲基 化对于临床上宫 颈癌基 因治疗
２ 宫颈癌 和低 甲基化
Ｄ Ｎ Ａ的低 甲基化 是 在包 括 癌症 在 内 的许 多疾 病 早 期便 存在 并 且 频 繁 发 生 的 重 要 基 因激 活 机 制 ． 寄 生 序列 、 转 座 因子 、 致 癌 基 因和 原 癌 基 因 等被 激 活 带 来 的甲基化 导 致 了基 因组 不 稳 定 性 加 剧 和 癌症 的发 生 卜 ｊ ． 在 早 期 的研 究 中 ， 通 过 与 正 常 样 本 进 行 对
７ ０
转 化 医 学 电子 杂 志 （ Ｅ — Ｊ Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ Ｍｅ ｄ ） ２ ０ １ ７ ， ４ （ ５ ）
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肿瘤 治疗 与转 化 医学 ・
文章 编 号 ： ２ ０ ９ ５ — ６ ８ ９ ４ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ５ ． ７ ０ — ０ ４
Hale Waihona Puke Baidu
基 于 ＤＮ Ａ 甲基 化 的宫颈 癌 基 因治 疗 进展
【 关键词 】 Ｄ Ｎ Ａ甲基化 ； 宫颈癌 ； 基 因治疗 【 中图分类号 】 Ｒ ７ ３ ７ ． ３ ３ 【 文献标识码 】Ａ
０ 前 言
宫 颈 癌是世 界 范 围 内严 重 威 胁 妇 女 健康 的恶 性
肿瘤之一 ， 据Ｇ Ｌ Ｏ Ｂ Ｏ Ｃ Ａ Ｎ统计 ， 每年有近 ５ ３ 万宫颈 癌新发病例 ， 超过 ２ ６万患者 因此失去 了生命 ， 其中 ８ ５ ％以上来 自发 展 中 国 家． 在 中国， 由于 宫 颈筛 查 工 作 的不完 善及 女性 对宫 颈疾病 的忽视 ， 每年 新增 发病 人数 超过 ｌ ３ 万， 占女 性 生 殖 系 统恶 性 肿 瘤 发 病 率 的 ７ ３ ％～ ９ ３ ％， 更 占据 了约全球 新 发病 例 的 １ ／ ４ ． 值 得 注 意 的是 ， 由于 环境 污 染 和生 活 中 的不 良卫 生 习惯 ， 原 本多 发 于 ５ ０岁 左右 的女 性 宫 颈癌 ， 如今 也 “ 盯上 ” 了 年轻 女 性． 分子 流 行病 学 研究 已 明确 显 示 ＨＰ Ｖ感 染 与 宫颈 癌有着 密 切联 系 ¨ ． 宫 颈癌 的发 展是 由正 常 上 皮 到 低度 鳞状 上 皮 内 病变（ １ ｏ ｗ — ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｓ ｑ ｕ ａ ｍｏ ｕ ｓ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｌ ｅ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｌ Ｓ Ｉ Ｌ ） 、 Ｌ Ｓ Ｉ Ｌ到 高 度 鳞 状 上 皮 内 病 变 （ ｈ ｉ ｇ ｈ － ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｓ ｑ ｕ ａ ｍｏ ｕ ｓ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｅ ｐ ｉ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ａ ｌ ｌ ｅ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ， Ｈ Ｓ Ｉ Ｌ ） ， 再 到 宫 颈原 位 癌 （ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ — ｎ ｏ ｍａ ｉ ｎ ｓ ｉ ｔ ｕ ，Ｃ Ｉ Ｓ ） ， 最后 形成 转移 癌． 感 染 高 危 型 Ｈ Ｐ Ｖ对于宫颈癌 的来 说是一个 关键但 不充 分 的条 件ｌ Ｌ ２ ｊ ． 研究表 明伴 随遗传学 和表观遗传 学改变 的 Ｈ Ｐ Ｖ感 染与 宫颈 癌 的发生 、 发 展 及 恶变 密 不 可 分 ， 而 Ｄ Ｎ Ａ 甲基化 正是 这个 复杂 的癌 变 过程 中发 生很 早 并 且 最频 繁 的 一 系 列 分 子 行 为．Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化 改 变 随 着疾 病 进展 而积 累 ， 目前 已被认 为是 恶性 官颈 癌 的先 兆， 并被 提 议 用 于 宫 颈 癌 的 早 期 监 测 、 诊 断 和 预 后 评估 ．
照， Ｋ ｉ ｍ等 已证 明 宫 颈 癌 和 宫 颈 发 育 异 常均 与逐
步发生的普遍 Ｄ Ｎ Ａ低 甲基化有关． 据报道 ， 由于低 甲 基化 所导 致频 繁发 生 的杂 合 性 丢失 与 印记 丢 失 也 发 生在 宫颈 癌 中 １ ８ ３ ． Ｆ ｌ ｏ ｗ ｌ ｅ ｒ 等Ｈ 的研究 表 明宫颈 癌基 因组 的确 与 普遍 的 Ｄ Ｎ Ａ低 甲基 化 有关 ， 而后 者 又 与 叶酸水平 相关 ． 大 量 的研 究 表 明宿 主 基 因组 和 Ｈ Ｐ Ｖ 基因组 在宫 颈 癌 发 生过 程 中都 经历 了低 甲基 化． Ｂ ａ ｄ ａ ｌ 等 证 明 Ｈ Ｐ Ｖ基 因组超 甲基化 可 抑 制瘤 性 转 化， 而 低 甲基 化 却 能促 进 癌 症 发 生． Ｍｉ ｓ ｓ ａ ｏ ｕ ｉ 等 的 研 究表 明尽 管癌 前 病变 和正 常人 的 甲基 化 水平 差 距 甚微 ， 但侵 袭性 宫颈 癌样 本却 有 明显 的低 甲基化 ．
基 因表达调控 、 染色质激活／ 失活状态的控制 、 组织特 异 性 表 达 以及 基 因印 记 ． 而 在 肿 瘤 细胞 中 ， 一 方 面， 基 因启 动 子 区域 的 Ｄ Ｎ Ａ超 甲基化 可 以导 致抑 癌 基 因失活 ； 另一方面， 普遍的 Ｄ Ｎ Ａ低甲基化又会导致 基 因组不稳 定 性增 加和 细胞 转化 引． 可见 ， 无 论 是 Ｄ Ｎ Ａ 的超 甲基化 还是 低 甲基 化都 在 宫 颈 癌发 展 过 程 中频 繁发 生 ， 引起 复 杂 的基 因错 误 表 达 ， 包 括 致 癌 基 因激 活 ， 抑 癌 基 因失 活 ， 转 座 因子 活 动 ， 印记 丢 失 等 ， 加剧 了基 因组 的不 稳定 性 和癌症 发 生 ¨ ．