合成生物学的现在和未来

合成生物学的现在和未来

去年7月，科学家们创造出了首个“合成细胞”，一个由电脑编码并在实验室里拼接到一起的化学合成基因组控制的有机体。一年之后，在斯坦福大学（Stanford University）举办的第五届合成生物学年会上（Fifth Annual Synthetic Biology conference），生物学家仍在努力向此领域的下一阶段前进。阻碍他们前进的是生物学本身变幻莫测的特性，还有将创意变成工程有机体所需要的资金和时间。

虽然克雷格·文特研究所（J. Craig Venter Institute）创造出的合成细胞暗示着将来合成生物学可以重新设计活细胞，执行他们梦寐以求的任何任务，尽管这个目标仍然遥远。多数研究集中于诱导微生物执行那些与它们已有机制相似的任务，比如，利用它们在自然界中所采用的相似过程和材料将碳水化合物转变成燃料。

合成生物学竭力使分子生物学更像工程学——用可预测的方法将可预测的材料和部件组合到一起。正如合成细胞所展示给我们的那样，科学家们现在拥有各种工具在电脑上编码一个已有基因序列，利用DNA合成仪合成基因片段，然后将这些片段在实验室里拼接到一起。（这个流程只是合成生物学所采用的众多流程中的一种。）但是仍然很难预测当细胞被改变之后能做些什么。研究人员常常受限于细胞随性生存生长的自然天性，这种情况在很多时候必须要克服，使它们能有效地做一些对我们有用的事情。

一个最大的障碍就是制造和组装初始材料：编码某个特定功能的DNA分子片度并在实验室里合成。创造这样一种DNA片段耗时且昂贵。像任何商品一样，它必须要设计、制造并测试。即使做一个相对较小的改变也会很费力，很耗时，很烧钱。

“合成某些序列要花费两个月时间，”而其他一些根本就合成不了，原因尚不清楚，一家组装DNA部件的新创公司银杏生物工作室（Ginkgo Bioworks）的共同创立者拉赫曼·谢蒂（Reshma Shetty）说到。他还说，公司利用软件自动化操作来设计构建单元和其他部件，并控制液体处理机器人将DNA片段拼接到一起，这些DNA片段是从专业从事DNA合成的公司订购的。目前，正是这最后一步成了主要瓶颈。公司一直在追踪做出这些序列要花费多长时间，怎样才能更快。

哈佛大学的一位系统生物学教授帕梅拉·斯丽芙（Pamela Silver）说，创造新有机体所需的资金和时间限制了创造性。每当合成生物学家们尝试一个新设计，他们都不得不花钱合成DNA，等着它返回，然后将其转入细胞中，再进行测试。斯丽芙说，所有这些都意味着合成生物学们不愿意失败或从中吸取经验教训，这也是可以理解的。

她对大家说：“我仍然坚信这个梦想，有朝一日你们当中有人最终能够坐在电脑前，设计实验，并且在第二天就能得到DNA。”合成生物学若要兑现其承诺，DNA合成就必须“廉价、快速、可预测并且精确，还有对所有人开放，”包括哪些实验室里并没有太多设备和资金的研究人员。

幸运的是，跟DNA测序技术很相似，DNA合成技术成本正在迅速降低。哈佛大学计算基因组中心（the Center for Computational Genomics at Harvard）主任乔治·丘奇（George Church）在他的谈话中提到，DNA合成和测序技术的成本一直在以令人惊讶的速度下降，近来每年降低到

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合成生物学：正在起飞的技术

2010年06月01日 15:56 东方网-文汇报

美国生物学家克雷格·文特尔、汉密尔顿·史密斯及其同事在5月20日出版的美国《科学》杂志上宣布，他们创造了一个人造生命。更准确地说，他们利用实验室里现成的化学物质，制造出了载有约1000个基因的DNA片断。这是自万物起源以来第一个没有祖先的生命，这个名为"辛西娅"(synthia)的人造生物的诞生，意味着人造生命的时代已经来临。

"科学家对基因修改的研究已有多年，但交换整个基因组则是完全不同的，其他一些研究通常所作的改变是将少量的基因从细菌中分离。现在我们可以从计算机中提取信息开始，可以从数字代码开始，以四个实验瓶中的化学物质(指组成DNA的A,T,G，C)创建新的遗传密码，我想这就是最大的不同。"

——克雷格·文特尔

曲折的创造生命之路

从最基本的生命组件创造一个活生生的有机生命，是文特尔15年前就有的一个雄心勃勃的理想。纵观以往的生命史，生命的实质就是信息的传递，但是首个人造生命的诞生表明，不需要闪电的激活，不需要生命的代代相传，就可以让生命从最基本的组件中诞生，从非生命物质到活生生的生命，相比之下，以往的基因改造只是入门之作，而文特尔在合成生物学上跨出的这一步，才是真正掌握了操纵生命的艺术。

创造生命的探索之途历经艰难和曲折。一开始，为了少些麻烦，文特尔尽可能地寻找最小的生物体，并想法将它弄得更小。他起先选择的是一种生殖支原体，一种在生殖道中栖居的生物，是已知最小的非寄生细菌，只有485个基因，然后，将基因一个个剔除，看它是否还能存活，以确定哪些基因是可要可不要的，以期以一个更小的生命体来做合成生命的原型。

但这似乎走进了死胡同，虽然可以证明有100个基因并非是必需的，至少在适宜的实验室环境下可以不需要，但一下子将这些基因全部剔除它却无法存活，找出能够生存的最小的基因组要花许多时间，因为这种支原体的生长速度十分缓慢。

更重要的是，需要较小基因组的理由也渐渐淡化。DNA合成技术日趋成熟，其价格越来越低，所以文特尔决定改而采用稍作修改的完整的支原体基因组。

2003年，文特尔合成了病毒Phi-X174的基因组，只有11个基因，但它却并非第一个人工病毒，一年前，纽约州立大学石溪分校的一个研究小组复制了脊髓灰质炎病毒，不过非常衰弱，只能勉强繁殖。文特尔合成的病毒却是货真价实的，当病毒DNA注入宿主细胞时，宿主细胞的反应就像感染了真正的Phi-X174病毒一样。

但是生殖支原体的生长缓慢还是个问题，于是研究小组改用了它亲缘关系相近的丝状支原体，只是它的DNA是前者的两倍之多，不过以现在的技术这已经不构成什么问题了。为了容易辨别这种新的菌种的不同，文特尔和他的同事剔除了丝状支原体中他们认为不需要的14个基因，然后加入了一些他们新设计的DNA，文特尔将这个过程称作"嵌入水印"。

枯燥的实验终于加入了一点有趣的东西。文特尔说，他们嵌入的"水印"中包括一段密码，里面含有一个网站的网址和三句引文，只要你知道如何解密就行。水印的明文部分标名它是属于文特尔的，编号为JCVI-syn1.0。

完成重塑的基因组被注入无基因细菌，含有这种细胞的液体被撒在琼脂培养盘中，单个细菌的生长繁殖会在琼脂上产生斑点，研究人员对一些繁殖茂盛的斑点进行DNA测序，现代基因测序技术可以迅速完成对支原体基因组的测序，检测结果表明，菌群中确实包含有合成基因组。人造生命的杰作真的活了！

文特尔：聪明的"园丁"

生物技术有时更像人与自然交流的一种传统方式：园艺。园艺技术主要是通过修剪与嫁接。以基因为"修剪嫁接"对象的生物技术却遇到了这样的拦路虎：生命体有自己的一套方式，而不管人类"主人"有什么打算。生物技术中的"修剪"包括去除一些虽对野生生命有好处但却消耗能量，不利完成指定任务的特性，生物技术中的"嫁接"是添加进从别处转移来的具有某种特性的基因。

文特尔还是希望能回到他最初的设想，通过完整而合理的"修剪嫁接"，创造一个最小的基因组。这个雄心勃勃的设想将成为生物科学的一个新的里程碑，生物技术将从逐个基因操控，发展为一个以"批量生产"方式改变生命的合成生物学产业。

为此，文特尔就像一个聪明的园丁一样，在过去的十年里锲而不舍地向这个方向努力。显然，他为细菌互换"零部件"的想法十分成功。细菌族中的每个物种，或一群物种，都有一个由数百个或数千个基因构成的基因子集，这个基因子集来自于包含了无数个基因的基因库。因此对虽有亲缘关系但有很大不同的细菌进行比较，可以揭示一种与最小基因组概念类似的"核心能力"，以寻求制造出有实用价值的细菌(比如批量生产某种特效药物)的途径。

文特尔的目光并不仅仅放在细菌上，除了寻求最小基因组之外，他还瞄准了单细胞的藻类。从单细胞的细菌跨越到单细胞的藻类，听起来是很短的一步。但在生物分类上，藻类与细菌是完全不同的，这一类生物包括动物、植物、真菌及藻类。

藻类的有趣还体现在其他方面。包括文特尔在内的许多人都想用藻类来制造生物燃料。它们可将大气中和发电站排气中的二氧化碳，通过光合作用转化为石油或柴油。目前几乎所有用来生产生物燃料的微生物都是通过发酵作用来实现这一目的的，利用藻类就可以省掉一些中间步骤。

文特尔的目的是要实现对细菌基因组的全面控制，将研究对象扩大到各种不同的微生物。他麾下的合成基因组公司已和Exxon签约，将由其斥资6亿美元，从藻类中制作生物燃料。文特尔表示要努力"建立完整的藻类基因组，这样我们就可以改变藻类生长中50%-60%的参数，藉以形成各种超多产的有机体。"到目前为止，通过对众多海水微生物DNA的分析，文特尔已拥有约4千万种基因的库存，其中大部分源自于藻类。他说，这些基因将是一笔可观的资源，足以使捕获的藻类产生有用的化学物质。

未来生命科学展望