2019主管药师 相关专业知识 药剂学—第八节 制剂新技术

药剂学——第八节制剂新技术
要点
1.缓释、控释制剂
2.迟释制剂
3.固体分散体
4.包合物
5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳
6.纳米粒与亚微粒
7.靶向制剂
8.透皮给药制剂
一、缓释、控释制剂
1.特点
缓释：缓慢非恒速
控释：缓慢恒速或接近恒速
①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性
②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用
③增加药物治疗的稳定性
④减少用药总剂量，小剂量大药效
2.不适合制备缓、控释制剂的药物
（制剂设计——药物选择）
①剂量很大：>1.0g
②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h
③药效激烈
④溶解度小、吸收无规则或吸收差
⑤不能在小肠下端有效吸收
⑥有特定吸收部位
3.缓控释制剂载体材料
1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）
2）骨架材料
①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、
卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障
②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯
③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶
3）包衣材料
不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC
肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）
4）增稠剂
延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）
4.缓控释制剂释药原理
溶出：溶解度↓，溶出速度↓
扩散：包衣膜微囊骨架植入乳
溶蚀与溶出、扩散相结合
渗透泵：渗透压为动力，零级释放
离子交换作用：药树脂
QIAN：溶散是胜利
5.缓控释制剂给药时间的设计
①吸收部位主要在小肠：12h 1次
②小肠、大肠都有吸收：24h 1次
③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次
④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次
缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内
6.体外释放度试验
缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法
难溶性药物制剂：桨法
小剂量药物：小杯法
小丸剂：转瓶法
微丸剂：流室法
二、迟释制剂
在规定释放介质中不立即释放药物
1.口服定时释药系统（择时释药系统）
渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊
2.口服定位释药系统
胃定位，小肠定位、结肠定位
3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点
①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；
②避免首过效应；
③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；
④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。

随堂练习
A1：下列不属于缓、控释制剂的是
A.胃内滞留片
B.植入剂
C.分散片
D.骨架片
E.渗透泵片
『正确答案』C
A1型题：下列药物适宜制成缓控释制剂的是
A.半衰期小于1h或大于24h
B.单次给药剂量大于0.1g
C.药效很剧烈
D.溶解度小
E.只能在小肠有效吸收的药物
『正确答案』E
B型题
A.巴西棕榈蜡
B.乙基纤维素（EC）
C.羟丙甲基纤维素（HPMC）
D.硅橡胶
E.聚乙二醇
1.缓（控）释制剂常用的溶蚀性骨架材料是
2.缓（控）释制剂常用的亲水凝胶骨架材料是
3.缓（控）释制剂常用的包衣材料是
『正确答案』A、C、B
三、固体分散体
1.特点
①载体包蔽：延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性
液态药物固体化
水溶性载体+难溶性药物：加快溶出，提高生物利用度
难溶型载体：缓释
肠溶性载体：缓释、控释
药物高度分散：不稳定，久贮易老化
2.固体分散体类型
①简单低共熔混合物：双炔失碳酯（AD）+PEG6000（50：50）
②固态溶液：水杨酸+PEG6000
③共沉淀物（玻璃态固熔体）：双炔失碳酯（AD）+PVP（1：8）
3.固体分散体制备方法
①熔融法
②溶剂法
③溶剂-熔融法
④溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
⑤研磨法
⑥双螺旋挤压法
4.固体分散体的稳定性
老化：药物以分子、无定形态或微晶等形态存在。

从热力学角度来看，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势。

长期贮存后会出现硬度增加、晶体析出或结晶粗化，从而导致药物溶出速率下降、生物利用度降低。

原因：热力学因素和动力学因素共同作用下，药物分子和载体材料发生热运动并相互聚集。

四、包合物
一种分子包嵌在另一种分子的空穴结构中。

1.包合材料
①环糊精：β-CD最常用
②环糊精衍生物
水溶性→难溶性药物
甲基/羟丙基/葡萄糖（注射用）-β-CD
疏水性（乙基-β-CD）→水溶性药物→缓释
2.包合物特点
①溶解度增大，提高药物的生物利用度
②液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发
③稳定性提高
④掩盖药物的不良气味或味道
⑤调节释放速率
⑥降低药物的刺激性与毒副作用
3.包合物制备方法
①饱和水溶液法
②研磨法
③冷冻干燥法
④喷雾干燥法
⑤超声法
随堂练习
A1型题：下列不属于β﹣CD包合物优点的是
A.增大药物的溶解度
B.提高药物的稳定性
C.使液态药物粉末化
D.使药物具靶向性
E.提高药物的生物利用度
『正确答案』D
『答案解析』固体分散体具有靶向性。

B型题：
A.α﹣环糊精
B.β﹣环糊精
C.γ﹣环糊精
D.甲基﹣β﹣环糊精
E.乙基﹣β﹣环糊精
1.最常用的环糊精是
2.疏水性环糊精衍生物是
『正确答案』B、E
『答案解析』环糊精常见有眠α、β、γ三种，其中以β-CD最为常用。

疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。

常用的有β-CD分予中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。

五、聚合物胶束、纳米乳与亚微乳
——均可作为药物的载体，处于实验研究阶段。

1.聚合物胶束：亲水段+疏水端
包载生物技术药物：多肽、蛋白质、酶、基因。

2.纳米乳与亚微乳：乳化剂、助乳化剂（形成更小的乳滴）
环孢素浓乳（纳米乳）、静注用脂肪亚微乳
六、纳米粒与亚微粒
1.纳米粒：骨架实体型纳米球、膜壳药库型纳米囊
2.亚微粒：亚微囊、亚微球
——高分子物质组成，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上，隐藏药物的理化特性，体内过程依赖于载体的理化特性
——靶向、抗癌
七、靶向制剂
1.概念
载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

设计目的：通过选择性传递药物至靶区（即药理受体），以最小剂量最大限度的提高疗效，降低毒副作用。

2.靶向制剂分类
3.脂质体
①组成：类脂质双分子层——人工生物膜
②膜材：两亲性磷脂+胆固醇
③药物包封于囊泡内形成超微型球状载体
4.微囊化目的
①掩盖药物的不良气味及口味；
②提高药物的稳定性；
③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；
④使液态药物固态化便于应用与储存；
⑤减少复方药物的配伍变化；
⑥可制备缓释或控释制剂；
⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用；
⑧可将活细胞或生物活性物质包囊。

随堂练习
A1：关于微囊技术的说法错误的是
A.将对光、湿度和氧不稳定的药物制成微囊，可防止药物降解
B.利用缓释材料将药物微囊化后，可延缓药物释放
C.油类药物或挥发性药物可以制成微囊
D.聚酰胺、硅橡胶是可生物降解的高分子囊材
E.将不同药物分别包囊后，可减少药物之间的配伍变化
『正确答案』D
『答案解析』生物不降解、且不受pH影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。

A1型题：以下不属于主动靶向制剂的是
A.长循环脂质体
B.免疫纳米球
C.免疫微球
D.修饰微球
E.微囊
『正确答案』E
『答案解析』E项属于被动靶向制剂。

B型题：
A.微球
B.免疫脂质体
C.磷脂和胆固醇
D.纳米粒
E.单室脂质体
1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体
2.脂质体的膜体
3.用适宜高分子材料制成的含药球状实体
『正确答案』B、C、A
八、透皮给药制剂
透（经）皮传递系统、透皮治疗制剂（TDDS、TTS）
1.TDDS的特点
①避免肝脏首过效应及胃肠灭活；
②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；
③延长有效作用时间，减少用药次数；
④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

2.透皮给药制剂的分类
①软膏剂、硬膏剂、涂剂、气雾剂、贴剂
②膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型
3.透皮给药制剂常用的吸收促进剂
①表面活性剂：阴阳两非
azone）
④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇
⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类
⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯
随堂练习
B型题：对应以下物质在经皮贴片中的作用
A.药物与吸收促进剂
B.乙烯-醋酸乙烯共聚物
C.复合铝箔膜
D.压敏胶
E.塑料膜
1.背衬层
2.药物贮库
3.控释膜
4.黏胶层
5.防黏层
『正确答案』C、A、B、D、E
B型题：
A.卵磷脂
B.单硬脂酸甘油酯
C.羟丙甲纤维素
D.铝箔聚乙烯复合膜
E.乙基纤维素
1.片剂不溶性薄膜衣料
2.乳膏剂W／O型辅助乳化剂
3.缓控释制剂亲水凝胶骨架
4.靶向制剂脂质体的材料
5.经皮给药系统背衬材料
『正确答案』E、B、C、A、D
再回首：
1.缓释、控释制剂
2.固体分散体
3.包合物
4.靶向制剂
5.透皮给药制剂。