奥美拉唑中间体的合成

奥美拉唑中间体的合成

摘要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通过反复实

验，得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产

关键词：奥美拉唑，抗溃疡药，2-硝基-4-甲氧基-氨基苯

1. 刖言

奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。

该药能高度选择性抑制胃部H K+- ATP酶（质子泵）,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。同时具有疗效显著，复发率低，

副作用少且发生率低，服用方便等特点，临床应用日趋广泛，可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象，因此也得到临床上的重视。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65

个国家批准使用。国内用于临床依靠进口，国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。奥美拉唑（omeprazole ）,化学名为5-甲氧基-2-｛［（4-甲氧基-3 , 5-二甲基-2-吡啶基）甲基］亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑,分子式G7H9NOS ,分子质量为345.41，化学结构式如图1所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147〜150 C。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7〜9的条件下化学稳定性好。其合合成方法较多，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、

甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文献［1-3］中有详细解说。

图1奥美拉唑结构式

2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体，其合成方法国内外有很多种，其中以廉价的

扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸比浓度，得到较好的实验效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，从而使奥美拉唑的收率提高。参照文献［1］设计如下所示的路线来制备。

具体的合成路线如下：

对乙酰氨基酚 （自制）

2. 奥美拉唑的合成路线及其评价

2.1

奥美拉唑的合成路线

路线① 由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇［1］和2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-甲氧基吡啶［2］的盐酸盐制备硫 醚

（n ），再将硫醚氧化制备成I 。反应不用质子受体，依靠反应原料起始加入的盐酸盐， 反应温度一般在 0〜150C 之

问，温度决定于所用溶剂的沸点，反应时间在 0.5〜12h 之间。

路线② 由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑［3］和4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇［4］醚化得（n ）,反应条 件和路线①相似。

路线③ 甲氧基邻苯二胺［5］和［（3, 5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基）甲基］-硫代甲酸制备（n ）,反应条件和路 线①相似。

路线④由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基毗啶铺盐缩合直接制备 （I ）反应温度一般

在0— 120C 之间，取决于所用碱金属离子 M +和组分X -,溶剂的沸点是最佳操作温度。

2.2对合成路线的评价

路线①②③ 都是先制备（n ），再经氧化剂氧化制备得目标产物 ⑴，而路线④是缩合直接制备。路线

④化合物［7］的制备要求在低温下进行，因使用丁基锂作原料，该物质非常昂贵，且遇到水或氧就分解， 操作条件苛刻，反应收率低。路线③化合物［6］制备困难，工艺路线较路线① 、②长，后处理麻烦，收 率也低。路线①所用的一个中间体［1］可由5 一甲氧基邻苯二胺和乙基黄酸。

钾或二硫化碳制备，且条件温和，另一中间体］制备工艺成熟，因此，路线① 具有和成路线短，收率 高的优点。路线② 与路线① 相似，但文献资料较少。综上所述，合成奥美拉唑的四种路线中以路线① 为 最佳。

3. 实验部分

3.1化学试剂

OH

(CH 3)2SO 4

HNO 3 H 2SO 4

NHCOCH 3

NHCOCH 3

NaOH

硫酸 （哈尔滨化工化学制剂厂） 硫酸二甲酯 （天津大茂化学仪器供应站）

硝酸 （哈尔滨化工化学制剂厂） 无水碳酸钠

（天津大茂化学仪器供应站） 95%乙醇

（齐齐哈尔轻工学院） 氢氧化钠 （天津大茂化学仪器供应

站） 二氯甲烷 （天津大茂化学仪器供应站）

无水硫酸钠 （天津大茂化学仪器供应

站）

—硫化碳 （成都科龙化工试剂厂） 氢氧化钾 （沈阳试剂五厂） 乙酸乙酯 （哈尔滨市化工化学试剂

厂）

盐酸 （哈尔滨化工化学试剂厂） 氯化亚锡 （哈尔滨化工化学试剂厂）

3.2主要仪器及其型号

熔点测定仪 （北京泰克仪器有限公司） 旋转蒸发仪 （上海申胜生物技术有限公

司）

红外分光光度仪 (Varian 800 FT-IR )

4. 合成过程

4.1对甲氧基乙酰氨基苯（I ）的制备

反应式:

反应类型：硝化反应

将1.65g （O.OImol ）对甲氧基乙酰氨基苯溶于 10ml 二氯甲烷；滴加浓硝酸，浓硫酸，混酸约 1.5ml 左右，常温下搅拌约2小时，然后依次用水和饱和碳酸钠溶液水洗，用无水硫酸钠干燥约 5分钟，常压、 45C 回收二氯甲烷后析出黄色固体，以95%乙醇重结晶趁热过滤得黄色针状晶体（H ）, mp ： 110C -112C （文献：117C ）。产率：51.4%

4.2研究混酸配比浓度，进行均匀设计实验

由于是一硝基取代反应，按一般实验

DVS 值最好控制在1.5-2.0之间，其混酸配比设计见表

NHCOCH 3

NaOH

(CH 3)2SO 4