在拮抗药作用下

二态模型（two model theory）
五、受体类型 (receptor classes)
（一）G 蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptors ）
（二）配体门控离子通道型受体
（ligand－gated ion channel receptors）
单一肽链4次穿膜形成1 subunit 4-5个亚单位组成ion channel
drug ＋ receptor——亲和力(Affinity) 、内在活性（α）— —effect 0 ≤α ≤1
四、作用于受体的药物分类
（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受 体结合并激动受体产生效应。
1.完全激动剂（full agonist）
= 100％
morphine
三、 受体与药物的相互作用
（一） occupation theory （ spare receptors ） （二）受体药物反应动力学
KD—— 解离常数 是引起最大效应的一半时所需的药物剂量，表示药物与 受体的亲和力， KD 越大，药物和受体的亲和力越小。 单位是摩尔
KD的负对数称为亲和力指数（pD2），与亲和力成正比。
配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质—— 第一信使
结合位点（受点，binding site）
DRUG-RECEPTOR BONDS ionic bonds hydrogen bonds van der Waals forces covalent bonds
受体的特征：
1. 高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低浓度配体即可引起效应
仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有 反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。
皮试
6. 特异质反应（idiosyncrasy ） 特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的 药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。原有
遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者——磺胺——溶血
Clark－ 1926，Gaddum－1937，Arens－1954（affinity，intrinsic activity）
速率学说（rate theory） 二态模型（two model theory）
二、受体的概念和特征
receptor：一类能识别配体并与之结合，介导细胞 信号转到的功能蛋白，可触发后续的生理反应或药 理作用。
一、受体研究的由来
Ehrlich，抗寄生虫药毒性反应的特异性，in 1908，首次提出 receptor（受体） drug/ligand（配体）＋receptor——DR complex——action
Langley，atropine和毛果芸香碱对猫唾液腺分泌的拮抗作用 Interaction of D－R： 占领学说（occupation theory）：
definition：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加 激动药剂量后使量效曲线平行右移，最大效应不变。
拮抗参数（ antagonist parameter ，pA2）：激动剂与拮抗 剂合用时，2倍浓度激动药所产生的效应等于未加入拮抗 药时激动剂所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度 的负对数值为pA2，表示竞争性拮抗药的作用强度。
7. 生长因子、转化因子
cAMP β、D1、H2受体 α、 D2、M2、 PKA 阿片受体
肌醇 α1、 H1、
PLC
磷脂 5-HT2、M1、M2
Ca2＋
PKC
七、受体的调节
动态平衡——维持机体内环境稳定
1. 受体脱敏（receptor desensitization） 长期用激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性 下降的现象。
N型乙酰胆碱受体 γ－氨基丁酸（GABA）受体
（三）具酪氨酸激酶活性受体
（receptors with tyrosine kinase activity）
胰岛素和一些生长因子受体
胰岛素样生长因子 上皮生长因子 血小板生长因子 淋巴因子
细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶
2. 环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）
3. 肌醇磷脂（phosphotidylinositol）
4.
4，5-二磷酸肌醇（PIP2）
5.
4，5－三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）
4. 钙离子（calcium）
5. 第三信使：
6. 负责细胞核内外信息传递的物质。
受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)
2. 高特异性（Specificity）
化学结构相似＋一类R——相似效应、光学异构体
3. 饱和性 （Saturability）: 与受体数量有限有关，竞争结合
4. 可逆性 （Reversible）：结合后可解离；可置换
5. 多样性（multiple variation）：receptor亚型
三、不良反应（ adverse reactions）
指与治疗目的无关，给病人带来不适或痛苦的反应。 1.副反应（副作用，side reaction） 治疗剂量出现的与治疗无关的作用
2. 毒性反应（ Toxic reaction, Toxicity）
指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性 反应，一般比较严重。 急性毒性(Acute toxicity)，LD50 慢性毒性(Chronic toxicity)
基本概念
谢谢观赏
6. 半数致死量(median lethal dose, LD50) 引起50％的实验动物死亡的药物剂量。
7. 治疗指数(therapeutic index, TI)
指药物的LD50与ED50之比，用以表示药物的安全性。 药物的TI越大相对较安全
LD1 / ED99
LD5 / ED95
8.半数中毒量（TD5）：5%机体产生毒性反应剂量 安全范围 (Safety range): ED95和TD5之间的范围。
2. 药理效应：引起的机体反应（结果） 机体器官原有功能水平的改变
兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低
二、治疗效果（疗效，therapeutic effect）
有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复征 程的结果。 1. 对因治疗（etiological treatment） 2. 对症治疗（symptomatic treatment）
pA2越大，拮抗作用越强 判断激动药的性质
2. 非竞争性拮抗药
(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)
definition：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内 在活性均降低，使量效曲线右移，最大反应降低。
机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体； 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响
苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数
4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重，也称反跳 (Rebound
reaction) 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高
5. 变态反应（ Allergy，allergic reaction） 过敏反应（hypersensitive reaction）
六、细胞内信号转导（Signal transduction in intracellular）
第一信使
第二信使（second messenger） 是第一信使作用于靶细胞后 在胞浆内产生的信息分子， 可将信息增强、分化、整合 并传递给效应器，产生特点 的生理功能或药理效应。
1. 环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）
特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏
受体磷酸化、受体内移
非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药反应性下降
2. 受体增敏（ （receptor hypersensitization） 3. 长期用拮抗药后造成的反应性增强。
4. receptor down-regulation/ up-regulation
2. 部分激动药 （Partial agonist） 0 < < 100% pentazocine
（二）拮抗药 （Antagonist） ：有较强的亲和力而无内在活性 （ = 0），能结合受体，但其本身不产生作用。 Atropine
1. 竞争性拮抗药（Competitive antagonist）
“三致”：致癌（carcinogenesis） 致畸胎 （teraogenesis） 致突变 （mutagenesis）
If something is not a poison, it is not a drug.
3.后遗效应（After effect） 停药后血药浓度下降至阈浓度一下时残存的药理效应
2.
最低有效浓度（minimal effective /threshold concentration ）
3. 刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度。
4. 2. 最大效应(maximal effect, Emax /efficacy)
5. 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一 定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续 增强，这一药理效应即Emax
第 三 节 药物与受体
Interaction of Drug and Receptor
药物的作用机制（Mechanisms of Drug Action） • 改变理化条件 • 影响细胞物质代谢 • 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 • 改变酶的活性 • 影响细胞膜离子通透 • 影响核酸代谢 • 影响免疫功能 • 非特异性作用 • 作用于受体
（四）细胞内受体（ntracellular receptors） 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体
（五）其他类型受体（others）
鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase， GC）：膜结合酶、胞浆 心钠肽（atrial natriuretic peptides） （＋）GC，GTP——cGMP——effects
在拮抗药作用下
第 一 节 药物的基本作用
Basic Effects of Drugs
一、药物作用和药理效应(Drug action & Pharmacological effect) 1. 药物作用: 药物对机体细胞的初始作用（动因） 特异性（specificity）——化学反应的专一性 选择性（selectivity）
第 二 节 药物的量效关系
Dose-effect Relationship
量效关系（dose-effect relationship）：药物的效应与剂量在一定范围内成正比 量－效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓
度为横坐标所作之图
1. 最小有效量（minimal effective /threshold dose)
6. 3. 半最大效应浓度(concentration for 50% of maximal effect,
EC50)
7. 引起50％效应的浓度
4Fra Baidu bibliotek 效价强度(potency)
引起等效反应（50％效应）的相对浓度或剂量，其值越小
则强度越大。
Efficacy与potency的不平行
slope
5. 半数有效量(median effective dose, ED50) 引起50％的实验动物出现阳性反应的药物剂量